李贺 付锐 孙远松 尹纯林 汪海平 王召华 闵安 李申涛

摘要：目的  探討高脂血症性重症急性胰腺炎患者使用早期区域动脉灌注肝素的治疗效果，为改善患者预后提供新的治疗依据。方法  收集我院急诊外科2015年7月～2017年6月收治的符合纳入、排除标准的重症急性胰腺炎患者51例，随机分组为普通治疗组（23例）及CRAI组（28例），普通治疗组按胰腺炎常规治疗方法治疗，CRAI组通过股动脉置管，持续泵入低分子肝素，比较两组的临床治疗效果及血液学指标等情况。结果  CRAI组的胰腺坏死率、胰周感染率、死亡率分别为10.71%、21.43%、7.14%，均低于普通治疗组的43.48%、56.52%、39.13%，差异具有统计学意义（P<0.05）;CRAI组患者的住院时间、ICU住院时间、血管活性药物使用时间分别为（15.22±3.71）d、（6.94±1.23）d、（4.57±1.02）d，均低于普通治疗组的（40.34±4.47）d、（20.44±2.15）d、（17.84±3.33）d，差异具有统计学意义（P<0.05）;CRAI组患者血清甘油三酯水平较普通治疗组下降，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组APTT比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  CRAI治疗高脂血症性重症急性胰腺炎的临床效果更好，可降低患者胰腺坏死率、胰周感染率及死亡率，缩短患者住院时间，且不影响患者的凝血功能，安全可靠。

关键词：高脂血症;重症急性胰腺炎;CRAI;肝素

中图分类号：R576                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.10.031

文章编号：1006-1959（2019）10-0099-03

Abstract：Objective  To investigate the therapeutic effect of early regional arterial infusion of heparin in patients with severe acute pancreatitis with hyperlipidemia， and to provide a new therapeutic basis for improving the prognosis of patients.Methods  A total of 51 patients with severe acute pancreatitis who met the inclusion and exclusion criteria from July 2015 to June 2017 in our hospital were randomly divided into the general treatment group （23 cases） and the CRAI group （28 cases）. The treatment group was treated according to the conventional treatment of pancreatitis. The CRAI group was placed in the femoral artery and the low molecular weight heparin was continuously pumped. The clinical treatment effect and hematological parameters of the two groups were compared.Results  The pancreatic necrosis rate， peripancreatic infection rate and mortality rate in the CRAI group were 10.71%， 21.43%， and 7.14%， respectively， which were lower than the 43.48%， 56.52%， and 39.13% of the general treatment group，the difference was statistically significant （P<0.05）; hospitalization time， ICU hospitalization time， and vasoactive drug use time in CRAI group were （15.22±3.71）d， （6.94±1.23）d， （4.57±1.02）d， respectively， which were lower than those of the general treatment group （ 40.34±4.47）d， （20.44±2.15）d， （17.84±3.33）d， the difference was statistically significant （P<0.05）. The serum triglyceride level in the CRAI group was lower than that in the normal treatment group，the difference was statistically significant（P<0.05）; There was no significant difference in APTT between the two groups （P>0.05）.Conclusion  CRAI is effective in the treatment of severe acute pancreatitis with hyperlipidemia. It can reduce pancreatic necrosis rate， peripancreatic infection rate and mortality， shorten the hospital stay， and not affect the patient's coagulation function. It is safe and reliable.

Key words：Hyperlipidemia;Severe acute pancreatitis;CRAI;Heparin

重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是目前危重症医学科研究的重点内容，患者发病早期可引起多器官功能衰竭导致死亡，后期主要由于感染及与感染相关的并发症死亡，属临床危重病症。重症急性胰腺炎的病因较多，包括胆道结石、饮酒、高脂饮食、高脂血症等，其中高脂血症性重症急性胰腺炎近年有明显增多趋势且病情更为危重，系现在研究的热点[1，2]。根据前期动物实验的研究经验得出，高脂血症性重症急性胰腺炎的发生发展与微循环障碍有密切的关系，在治疗上，本研究在动物模型中采用持续区域动脉灌注取得良好的效果[3]。故本次采用前瞻性随机对照方法探索区域灌注低分子肝素在高脂血症性重症急性胰腺炎患者中的治疗价值，为临床治疗方案提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料  收集安徽医科大学第二附属医院2015年7月～2018年6月收治的符合纳入排除标准的高脂血症性重症急性胰腺炎患者51例，男35例，女16例，年龄28～65岁，平均年龄（47.18±6.50）岁。本研究已上报医院伦理委员会审批通过，所有患者及家属均对研究知情，且已签署知情同意书。将患者按照随机数字表法分为普通治疗组（23例）及区域灌注肝素组（CRAI组）（28例），两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1，研究可进行。

1.2纳入和排除标准  纳入标准：①符合《急性胰腺炎诊治指南（2014）》中规定的重症急性胰腺炎诊断标准;②发病到入院时间<48 h，且入院时血清甘油三酯水平大于正常值3倍以上（>5.1 mmol/L）;③既往无长期口服影响实验结果药物者;④既往无影响实验结果的重大疾病;⑤无恶性肿瘤病史。排除标准：①长期口服抗凝剂等药物;②实验过程中退出（包括出血、死亡等）。

1.3方法  普通治疗组患者接受正规治疗方案，包括禁食、胃肠减压、营养支持、胸腹腔置管引流、内镜下坏死物清除、手术清除坏死物等。CRAI组在此基础上使用DSA技术至股动脉置管，将导管放置到腹腔干，并持续泵入低分子肝素（配比方案：48 ml 0.9%氯化钠+低分子肝素钙 4000 iu，泵入速度 2 ml/h），持续5 d，注意观察有无出血倾向。

1.4观察指标  采集患者治疗第1、3、5、7 天外周血检测APTT及外周血甘油三酯水平，评估肝素治疗的安全性。同时统计两组患者住院时间、ICU住院时间及血管活性药物使用时间，比较两组治疗方案预后情况，包括胰腺坏死率、胰周感染率及死亡率。

1.5统计学方法  本次实验数据使用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用（%）表示，行？字2检验，相关关系采用Pearson相关性分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组APTT动态检测结果比较  两组治疗第1、3、5、7 天APTT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2两组住院时间及血管活性药物使用时间比较  CRAI组患者的住院时间、ICU住院时间、血管活性药物使用时间均低于普通治疗组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3两组血清甘油三酯动态检测结果比较  治疗第1 天，两组患者血清甘油三酯水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗第3、5、7 天CRAI组患者血清甘油三酯水平低于普通治疗组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.4两组治疗预后比较  CRAI组患者胰腺坏死率、胰周感染率及死亡率均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5。

3讨论

随着人们饮食结构的改变，高脂血症胰腺炎的发病率逐年升高[4]。高脂血症性重症急性胰腺炎病情危重的主要原因包括：①血液粘滞度高，易出现血管堵塞，导致微循环障碍;②胰酶异常激活，导致“自身消化”加重，同时血小板异常激活，导致TXA2/PGIz失衡，加上血管内皮受损，导致微血栓形成，导致DIC出现;③白细胞粘附于血管内皮细胞，导致微循环障碍加[5]。越来越多的证据表明[6]，血浆凝血因子的激活以及由此引起的局部微循环障碍和高凝状态对胰腺炎的进展和最终结局有显著影响。

CRAI是一项起源于日本的重癥急性胰腺炎治疗技术，其主要优势是在胰腺局部浓集更高浓度的治疗药物以减轻胰腺坏死，降低胰腺感染发生率，同时可以防止外周血的药物浓度过高从而减轻药物副作用[7]。既往临床和基础研究均证实CRAI对重症急性胰腺炎可能有疗效[8]。但是至今为止，最常用的灌注用药是多种蛋白酶抑制剂和抗生素，并没有应用肝素等抗凝药物的相关报道[9]。本临床研究表明，在重症急性胰腺炎患者中使用CRAI技术，将低分子肝素区域注射，治疗效果明显，治疗过程安全、高效，从而在高脂血症性重症急性胰腺炎的治疗上提供新的思路。

肝素首先从肝脏发现而得名，天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。肝素抗凝血的主要原理如下：①增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活;②抑制血小板的粘附聚集;③增强蛋白C的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。此外，肝素还具有调节血脂的作用。低分子肝素较普通肝素有更高的生物利用度及较长的半衰期，在临床溶栓抗凝的治疗中应用比较广泛[10]。其可通过抑制凝血酶和凝血活性因子Xa来改变血液流变特性，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循环，减少组织中白细胞的粘附和迁移。这进一步降低了白细胞的氧化损伤和细胞因子的产生，从而起到保护作用[11]。

本研究的结果显示，CRAI组的血脂水平、胰腺坏死率、胰周感染率、死亡率、住院时间、ICU住院时间及血管活性药物使用时间均低于普通治疗组，差异具有统计学意义（P<0.05）;两组APTT比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明高脂血症性重症急性胰腺炎患者早期使用CRAI技术注射低分子肝素钙可明显改善患者微循环障碍，减少胰腺坏死，同时可降低患者血脂，改善血液粘滞，提高患者预后，且患者凝血功能未见明显异常，安全系数较高。

综上所述， CRAI注射低分子肝素在高脂血症性重症急性胰腺炎早期患者中是一种安全有效的治疗措施，可以降低胰腺坏死和多器官功能障碍综合征的发生率，改善患者的预后，应用效果较好。

参考文献：

[1]Ji T，Li X，Zhang X，Hui L，et al.Evaluation of the Severity of Hyperlipidemia Pancreatitis Using CT-measured Visceral Adipose Tissue[J].J Clin Gastroenterol，2018.

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[3]吕贺贺，项和平，王伟，等.早期区域动脉灌注微量低分子肝素改善高脂血症性急性胰腺炎微循环的实验研究[J].安徽医科大学学报，2018，53（2）：226-231.

[4]黄桔秀，章赛军，阮潇潇，等.高脂血症性及非高脂血症性急性胰腺炎患者的临床特点与C-反应蛋白对其严重程度的评估[J].中华医院感染学杂志，2018，28（6）：893-895，903.

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[7]Yamamoto T，Yamamura H，Yamamoto H，et al.Comparison of the efficacy of continuous i.v. infusion versus continuous regional arterial infusion of nafamostat mesylate for severe acute pancreatitis[J].Acute Med Surg，2016，3（3）：237-243.

[8]Yong FJ，Mao XY，Deng LH，et al.Continuous regional arterial infusion for the treatment of severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2015，14（1）：10-17.

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[10]侯敬，李斯寧，梁爽，等.6-KPGF1α、TXB2在硫酸镁联合低分子肝素治疗子痫前期中的作用和意义[J].国际检验医学杂志，2018，39（23）：2971-2974.

[11]DU JD，Zheng X，Huang ZQ，et al.Effects of intensive insulin therapy combined with low molecular weight heparin anticoagulant therapy on severe pancreatitis[J].Exp Ther Med，2014，8（1）：141-146.

收稿日期：2019-2-19;修回日期：2019-2-28

编辑/成森