王一明

【摘 要】目的在于进一步探讨IL-12在糖尿病的病理进程中有何进展。据近几年在糖尿病患者血清学研究及临床报道中可发现白细胞介素（IL）-12在其中发挥了重要作用。IL-12能够诱导NK，T细胞，树突状细胞（DC）和巨噬细胞的干扰素-γ（IFN-γ）产生。IL-12还促进天然CD4 + T细胞分化为产生IFN-γ的T辅助细胞1（Th1）细胞，因此IL-12在协调先天免疫和适应性免疫中起着核心作用。血清中IL-12升高使得这种先天性和适应性的免疫调节受损并且出现明显异常，导致胰岛β细胞的功能全部或者部分丧失及血管的增厚和损伤，参与并诱导了糖尿病的发生、发展。IL-12作为糖尿病患者血管的一种损伤性因子，在糖尿病的研究、临床诊断及治疗药物研究中有重要的进展（1）。

【关键词】IL-12；免疫；Ⅰ型糖尿病；血管；Ⅱ型糖尿病

IL-12最初因为能激活NK细胞而被人们所认识，后来不断的研究和实验结果证明IL-12还具有强大的免疫调节功能。在对糖尿病患者血清的研究中也逐步揭发了IL-12的重要性，IL-12在糖尿病患者的血清中的升高表明它能通过免疫调节来诱发糖尿病，并且能通过对血管或者胰岛细胞的损伤而加重糖尿病的进展。IL-12贯穿于糖尿病的发生发展及诊断治疗的整个阶段，进一步提高了人们对其与糖尿病关系的认识。

1 IL-12的基因及构造

IL-12是一由p35和p40（IL-12β）两条链组成的异源二聚体，两个亚单位通过二硫键连接在一起。p40亚基与细胞因子受体同源，而p35亚基与IL-6和G-CSF相似。编码人p35和p40的基因位于不同的染色体（染色体3和5，在人类和6和11号染色体分别在小鼠中）因此，蛋白质表达是独立调节的。当在相同的细胞中共表达时，这些亚基形成生物活性p70异二聚体。IL-12p40可以作为游离单体或同二聚体生产（p402）大于IL-12p70异二聚体。IL-12与单核细胞，巨噬细胞，树突生成细胞，嗜中性粒细胞和B细胞密切相关。而p35被普遍和组成地表达低水平，p40表达仅限于吞噬细胞产生IL-12p70。

2 IL-12的生物学作用

2.1 IL-12激活相关炎性细胞

IL-12可以激活人体内多种炎性细胞，其中主要是单核-巨噬细胞、树突状细胞和其他抗原呈递细胞。

2.2 IL-12作用于T细胞

在体外实验和体内中，研究者逐步发现IL-12在与T细胞作用过程中，可以产生IL-12并且诱导Th1产生应答。在不断的研究生涯中，IL-12还可以作用于其他多种类型的细胞，其中以淋巴细胞为主。IL-12在一定程度上决定了Th1细胞产生免疫应答的能力，还可以效地促进Th1类细胞因子如IFN_γ的产生，同时也可以抑制Th2类相关因子的产生，从而间接地抑制Th2型免疫应答。由此可得出IL-12的增加会导致Th1的免疫反应降低，而IL-12的减少则会导致Th2免疫反应的增强。

2.3 IL-12诱导多种细胞因子的产生

IL-12能诱导多种细胞因子的产生，如INF_γ， IL-12的许多机体内作用就是通过诱导IFN-γ的产生来发挥的。

2.4 IL-12对B细胞增殖的影响

IL-12还能直接影响B细胞的增殖、分化，能够加强对B细胞活化作用，还具有诱导特定免疫球蛋白同种型（IgE增加，IgG减少）生成的效应。IL-12还通过以上各种途径对机体的免疫功能起到不可估量的调节作用，并在正常状态下以此来维持机体免疫正常。

2.5 影响IL-12发挥生物学活性的因素

IL-12的生物学作用主要通过T细胞和NK细胞上的IL-12受体调控的。当NK细胞、CD4+、CD8+的T细胞被活化后在其细胞表面上能表达出高亲和力的IL-12受体（IL-12R），目前已在植物凝集素（PHA）活化的人外周血单个核细胞（PBMC）中检测到表达两个IL-12R亚单位（IL-12Rβ1和IL-12Rβ2）的克隆。IL-12和IL-12Rβ2结合，通过JAK2（Janus酪氨酸激酶）/STAT4（信号转导和激活转录蛋白4）途径增加了IFN_γ的产生。IL-12还能增强细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和LAK细胞的生成，同时，通过诱导编码细胞毒颗粒相关分子基因的转录和通过上调黏附分子的表达，它也能增加CTLs和NK细胞的细胞毒活性。

3 糖尿病的介绍

3.1 Ⅰ型糖尿病

Ⅰ型糖尿病属于自身免疫系统缺陷性疾病，多发于儿童及青少年群体。

3.1.1 儿童及青少年的免疫系统特点

儿童至青少年时期，免疫系统总的来说发育不如成人完善。包括（1）非特异性免疫系统：1.单核-吞噬细胞系统；该时期的血清中的促吞噬因子功能比成人低，使中性粒细胞的游走能力及吞噬功能差。2.屏障作用：发育较差，易受到各种感染及刺激；3.体液因素：正常体液中有多种非特异性抗微生物的物质，如补体、溶菌酶、乙型溶解素、备解素及干扰素等均处于一种低水平，因此抗病能力较差。（2）特异性免疫系统：1.体液免疫：免疫球蛋白是体液免疫的物质基础；2.细胞免疫：主要为T细胞功能缺乏抗原的刺激，T辅助淋巴细胞及其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、G～CSF、IL～8、IL～6、IFN～γ、IL～12和抗原提呈能力均较成人差。因此在该时间段，机体容易受到内源性或者外源性的各种因素的刺激，使得机体内非特异性和特异性的免疫系统激活，早期产生有益于机体的抗炎及清除异常物质的功能；后期随着激活物的进一步刺激和機体免疫的持久消耗，使得相应抗体大量异常表达并且产生一系列副作用，从而损伤了机体内正常的免疫系统诱发疾病。

3.1.2 Ⅰ型糖尿病的发生机制

Ⅰ型糖尿病的发生机制复杂，主要与抗原特异性的自身反应性CD4^+和CD8^+T细胞选择性攻击胰岛β细胞有关。机体中某些正常的自身抗体在特定的环境下受到多种因素的刺激被异常激活后损伤人体胰岛分泌胰岛素的B细胞，使之不能正常分泌胰岛素。并且引发了患者自身血管的正常潜在性的趋化因子、炎性介质和免疫因子高度异常表达，进一步加速了Ⅰ型糖尿病的发展（3）。

2.1.3 Ⅰ型糖尿病患者血清中IL-12的水平

Ⅰ型糖尿病患者血清中IL-12的水平：據国内部分医院研究报道，随机选取一定数量的健康志愿者、Ⅰ型糖尿病患者，应用IL-12特异的酶联免疫吸附法（ELISA）分别测定观察对象血清中IL-12的含量。分析得知糖尿病组血清IL-12水平高于正常对照组，因此推导血清学IL-12水平与Ⅰ型糖尿病发病及进展有相关性，IL-12参与了Ⅰ型糖尿病的发病。

2.2 Ⅱ型糖尿病

Ⅱ型糖尿病是在遗传及获得性的环境因素的作用下使得体内部分胰岛β细胞功能丧失，使体内胰岛素相对性缺乏而引起的内分泌疾病，多发于40岁以上群体。

2.2.1 40岁以上群体对Ⅱ型糖尿病的易感性

40岁以上群体，随着年龄的逐步增长，同时机体的器官的消化、代谢功能减弱，使得该群体体内低密度脂蛋白、甘油三酯、血压等逐步升高，并伴有其它多个代谢紊乱指标共同作用于机体，在损伤血管、胰腺等实质器官的基础上造成了机体整个内分泌系统的代谢紊乱，致使Ⅱ型糖尿病的发生（2）。

2.2.2 Ⅱ型糖尿病的发病机制

Ⅱ型糖尿病的发病机制包括遗传易感性和环境因素，如年龄增长、肥胖、高脂饮食、应激等因素间接导致了机体内胰岛B细胞功能的逐渐减退、血管逐步受损而引发Ⅱ型糖尿病。

2.2.3 IL-12在Ⅱ型糖尿病患者血管中的作用

根据对老年糖尿病足治疗前后血清中IL-12水平测定结果得知，应用针对该疾病的相关药物及PTA治疗后，患者血栓逐步消融及动脉循环改善后所测血清中IL-12的水平明显下降。由此得出结论，IL-12的大量表达激活了糖尿病患者血管的炎性反应，并异常激发了相关免疫因子的活化，从而导致Ⅱ型糖尿病患者的血管内皮受损，炎性反应增强、异常免疫的参与导致血管失代偿引发了疾病的发生、发展（4）。

3 IL-12最终损伤胰岛β细胞的过程

IL-12的增加可激活体内的B淋巴细胞和巨噬细胞，使之分别大量表达CD22和CD68，CD22和CD68可以早期浸润胰岛，通过抗原呈递作用诱发Ⅰ型糖尿病； IL-12在血清中水平的升高、IL-4在血清中水平的下降，使Th1/Th2失衡，损伤免疫及胰岛β细胞（5）。IL-12也可以激活B细胞，以B细胞作为抗原呈递细胞协同自身抗体分泌物使T细胞激活，并且介导了胰岛β细胞的自身免疫破坏（6）。同时，IL-12可以参与巨噬细胞的活化，经典活化的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子和活性氧物质在1型糖尿病期间引发胰岛炎和胰腺β细胞死亡，加速了糖尿病的进展（7）。Ⅱ型糖尿病在其遗传和环境因素的基础上，通过IL-12的作用激活了一系列能够对胰岛β细胞造成损伤的炎性因子及介质，加速了患者血管的进一步损伤和部分胰岛β细胞功能的丧失。

4 讨论

通过对多年的医学界学术报道的了解与深入，以及对各医院临床病例的诊治与统计，IL-12在所有类型的糖尿病患者的血清中都有不同程度的提高，尤其是在Ⅰ型糖尿病患者血清中明显上升。IL-12不仅参与诱导了糖尿病的发生，并且加速了糖尿病患者病理进程及相应的并发症的出现。同时，IL-12还可以作为医学界研究治疗糖尿病药物的一个突破点。

参考文献

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