刘 颖，何 瑶，郑晓媛，陈 肖，陈 杨

（重庆市第四人民医院药剂科，重庆 400014）

随着抗菌药物的广泛使用，细菌耐药成为当前抗感染领域中不容忽视的问题，也是全球医院感染控制的难题。国内外均有抗菌药物不合理使用问题［1］，我国住院患者使用抗菌药物的频率为80.0%，远高于国际平均水平的30%［2-4］。正确使用抗菌药物不仅可保证抗感染治疗的效果，而且能减少其不良反应，延缓细菌耐药性的产生。为了解我院抗菌药物使用情况与细菌耐药特点，本研究中对我院2015年至2017年的细菌耐药率进行了统计与分析，并探讨其与抗菌药物使用量的相关性，以便及时调整临床抗菌药物的应用策略，减缓耐药菌株的产生，为临床抗感染治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集我院检验科微生物室2015年1月至2017年12月监测的住院患者细菌耐药数据，并进行统计与分析。菌株来源于我院临床送检的痰液、血液、尿液、脑脊液及创口分泌物等标本，剔除同一标本的重复菌株。从我院药品管理系统中提取同期抗菌药物实际使用情况（滴眼剂、软膏剂等外用制剂和抗结核药物未列入），统计药品名称、剂型、规格和使用数量等。

1.2 方法

参照世界卫生组织（WHO）2006年提供的限定日剂量（DDD）分析法和卫生部抗菌药物临床应用监测网抗菌药物的DDD值规定［5］，结合第17版《新编药物学》及药品说明书推荐的成人平均日剂量确定该药DDD值，应用Excel软件对医院各类抗菌药物的用药频度（DDDs＝药品的消耗量／DDD）进行统计与排序。DDDs值越大，说明此类药物的使用频率越高。药物敏感性试验（简称药敏试验）结果的判定参照美国临床和实验室标准协会（CLSI）标准［6］。

1.3 统计学处理

采用Excel 2010和SPSS 13.0统计软件对细菌耐药率与抗菌药物的DDDs进行Pearson相关性分析。相关性采用一元线性回归分析，相关系数用r表示，r＞0时，表示两变量呈正相关，r＜0时，两变量呈负相关。当｜r｜＝1时，表示两变量呈完全线性相关；当r＝0时，表示两变量间无线性相关关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 菌株来源

我院2015年至2017年的菌株主要来源于痰液（包括支气管灌洗液）、血液和尿液，分别占 40.62%，21.08%和 15.13%。

2.2 临床常见细菌分布

我院2015年至2017年的菌株共分离出11 545株，以革兰阴性杆菌居多，共7 292株，占63.16%；其次为革兰阳性球菌，共3 101株，占26.86%。常见细菌检出率排名前5位的分别为铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌，分离菌种与2017年CHINET中国细菌耐药性监测情况大致相同，但我院排首位的为铜绿假单胞菌。多重耐药肺炎克雷伯菌的比例呈逐年下降趋势，而多重耐药铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌的比例2016年较2015年下降后，2017年又呈增长趋势。结果见表1。

表1 我院2015年至2017年检出率排序前5位的细菌及其多重耐药菌的检出率（%）

2.3 抗菌药物使用情况

我院2015年至2017年的住院抗菌药物使用率依次为 54.17% ，53.21% ，51.04% 。每年 DDDs排序前 3位的均为头孢菌素类、青霉素类和其他β-内酰胺类（包括头孢美唑和拉氧头孢），其中注射用头孢唑肟、哌拉西林酶抑制剂（拉西林他唑巴坦、哌拉西林舒巴坦）、注射用头孢美唑连续3年均居前5位，与DDDs排序种类前3位数据一致。结果见表2和表3。

表2 我院2015年至2017年各类抗菌药物的DDDs及其排序

表3 2015年至2017年住院用抗菌药物DDDs排名前10位药品统计

2.4 抗菌药物DDDs与革兰阳性菌耐药率的相关性

我院2015年至2017年分离的革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌。药敏试验结果显示，金黄色葡萄球菌对青霉素的耐药率较高，该菌对青霉素的耐药率均超过90%，但其对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素的敏感性好。莫西沙星的DDDs与金黄色葡萄球菌的耐药率为完全线性相关，且有统计学意义（｜r｜＝1，P＜0.05）。克林霉素、红霉素、克拉霉素、左氧氟沙星、青霉素G及复方新诺明的DDDs均与金黄色葡萄球菌耐药率的相关性较小（P＞0.05）。结果见表 4。

表4 我院2015年至2017年抗菌药物的DDDs与金黄色葡萄球菌耐药率的相关性分析

2.5 抗菌药物DDDs与革兰阴性菌耐药率的相关性

我院2015年至2017年分离的革兰阴性肠杆菌主要有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，革兰阴性非发酵菌有铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。由表5可见，大肠埃希菌对碳青霉烯类抗菌药物敏感性较高（耐药率低于3.50%），2017年的耐药率较2015年还有所下降。大肠埃希菌对氨苄西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明的耐药率均较高，耐药率均大于或接近50%；头孢吡肟耐药率由2015年的28.60%上升至2017年的49.50%。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药率逐年增加，且2017年较2016年耐药率上升了近10.00%；头孢类耐药率亦有逐年升高趋势。由表6可见，铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的敏感性普遍较高（耐药率为1.60% ～28.30%）；鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率普遍较高，仅对头孢哌酮舒巴坦的耐药率在30%以下，对米诺环素的敏感性很高（耐药率低于1.00%）。

表5 我院2015年至2017年常见革兰阴性肠杆菌的耐药率（%）

表6 我院2015年至2017年革兰阴性非发酵菌的耐药率（%）

由表7可见，头孢呋辛的DDDs与大肠埃希菌的耐药率呈完全线性相关（｜r｜＝1，P＜0.01），与肺炎克雷伯菌的耐药率呈强正相关（r＝0.99，P＜0.05）；亚胺培南西司他汀的DDDs与肺炎克雷伯菌的耐药率呈完全线性相关（｜r｜＝1，P＜0.05）；头孢曲松的 DDDs与肺炎克雷伯菌的耐药率呈完全线性相关（｜r｜＝1，P＜0.01），统计学差异极显著。由表8可见，头孢他啶的DDDs与铜绿假单胞菌的耐药率呈完全线性相关（｜r｜＝1，P＜0.01），统计学差异极显著；鲍曼不动杆菌的耐药率与抗菌药物的DDDs相关性不强，差异无统计学意义。

表7 我院2015年至2017年抗菌药物DDDs与常见革兰阴性肠杆菌属细菌耐药率的相关性

表8 我院2015年至2017年抗菌药物DDDs与革兰阴性非发酵菌耐药率的相关性

3 讨论

3.1 细菌检出率变化分析

据细菌耐药监测网及文献［4，7-11］报道，多重耐药革兰阴性杆菌检出率上升明显，特别是产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌株，呈逐年增加趋势。本研究结果显示，多重耐药的克雷伯菌属检出率均有逐年下降趋势；而多重耐药的大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌在2016年的检出率有所下降，但在2017年有所上升，与文献报道不完全一致。其原因可能与抗菌药物临床应用专项整治、医生医疗习惯及收治患者病情严重程度有关。2015年国家发布最新《抗菌药物临床应用指导原则》［10］（简称《指导原则》）后，我院对抗菌药物的使用进行了培训和规范，医生送检意识进一步提高，送检率有所提高，治疗原则按照《指导原则》合理用药。因此，2016年耐药菌株检出率有所下降。2017年，我院抗菌药物DDDs较前2年明显增加，这可能与患者结构发生变化有关。我院是以急救医疗为特色的三甲综合医院，收治患者属于转院或病情较重的比例增加，也可能是导致部分细菌耐药株检出率上升的原因。因此，耐药菌检出率的高低变化应结合本医疗机构、本病区疾病谱及细菌标本送检习惯和用药情况进行综合分析，在某一特定时期具有指导意义。

3.2 细菌耐药率变化情况分析

我院2015年至2017年分离的革兰阳性菌主要为金黄色葡萄球菌，该菌对大环内酯类抗菌药物的耐药率均在50%左右，对青霉素的平均耐药率高达95.37%。近年来，广谱抗菌药物的广泛应用，可能是造成上述几种药物细菌耐药率高的主要原因。大环内酯类抗菌药物对衣原体、肺炎支原体具有良好的抗菌活性，而我国社区获得性肺炎常见病原菌为肺炎支原体［11］，因此，该类药物常被用于治疗社区获得性肺炎。大环内酯类药物的频繁使用可能会引起细菌交叉耐药［8-9］，这也可能是金黄色葡萄球菌对其产生较高耐药率的原因之一。由表4可见，金黄色葡萄球菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和替加环素均有很好的敏感性。几种药物的使用均按照特殊使用级抗菌药物进行管理，故其DDDs均不高，说明抗菌药物的规范管理和合理应用对于延缓和避免细菌耐药的发生至关重要。

大肠埃希菌与克雷伯菌属为临床常见的革兰阴性肠杆菌，也是产生ESBLs的代表菌。本研究结果显示，大肠埃希菌对头孢类抗菌药物的耐药率为28.8%～64.1%，头孢吡肟的耐药率从28.60%上升至49.50%。肺炎克雷伯菌对头孢类抗菌药物的耐药率亦呈逐年升高趋势。但这2种菌对阿米卡星仍有较好的敏感性，提示随着头孢菌素类抗菌药物的广泛应用，致使产ESBLs菌株日渐增多，造成细菌耐药率过快增长，也会给临床经验性抗感染用药带来困难。大肠埃希菌对环丙沙星、左氟氧沙星的耐药率均超过48%，应严格遵循《指导原则》，严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围术期的预防用药，仅在经验性治疗肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染时选用该药，其他感染均应参照药敏试验结果选用［11］。

本研究结果显示，革兰阴性非发酵菌分离菌株中占首位的是铜绿假单胞菌。铜绿假单胞菌引起的很多感染发生在免疫受损或免疫缺陷的住院患者，是重症监护室感染和呼吸机相关性肺炎的常见病原菌［9］。由表6可见，铜绿假单胞菌对各种抗菌药物耐药率为1.6%～28.3%，敏感性普遍较高，其对阿米卡星敏感性最高，分析其原因，一方面是因其存在肾毒性和耳毒性而限制了在临床的使用，另一方面是其能对细菌产生的多种修饰钝化酶稳定。铜绿假单胞菌耐药率呈升高趋势，可能原因是产生灭活或修饰酶、改变作用靶位、外排泵等的多种耐药机制参与所致，结合指南建议使用具有抗铜绿假单胞菌的青霉素／酶抑制剂或联合氨基苷类抗菌药物加强抗菌疗效［12-13］。鲍曼不动杆菌易定植、变异，极易对各种消毒剂和抗菌药物产生耐药。本研究中，鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率普遍较高，仅对头孢哌酮舒巴坦耐药率低于30%，对米诺环素的耐药率低于1.00%。广谱类抗菌药物的使用是鲍曼不动杆菌医院感染产生的独立危险因素［14-15］，恰当联合不同作用机制的抗菌药物可能有益于控制细菌的耐药发展，给临床的难治感染提供一种治疗策略。

3.3 细菌耐药率与抗菌药物用量相关性分析

抗菌药物DDDs的变化是影响细菌耐药性变异的重要因素。通过对抗菌药物的DDDs与细菌耐药率的相关性分析，可更好地考察抗菌药物使用量与耐药率之间的变化规律［8］。对主要抗菌药物的使用量的统计显示，除其他β-内酰胺类、硝咪唑类的DDDs呈下降趋势，糖肽类DDDs大致持平外，其他类抗菌药物DDDs均呈上升趋势。本研究结果显示，我院3年来的DDDs排名最高的是头孢菌素类抗菌药物，其对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的耐药率影响较大。而第3代头孢菌素中，头孢他啶的DDDs与铜绿假单胞菌耐药率呈完全线性相关。喹诺酮类抗菌药物的DDDs上升，金黄色葡萄球菌的耐药率也随之升高。亚胺培南西司他汀DDDs的上升也是升高耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌检出率的重要影响因素。抗菌药物的用量与细菌耐药水平之间存在一种宏观的量化关系，且关系相当复杂［9］。本研究结果显示，某些抗菌药物使用量和细菌耐药有一定相关性。分析其原因，细菌耐药是进化的自然规律，细菌为了维持自身的生长和代谢，免受其他细菌侵袭，耐药性是其自然的选择，也是细菌与抗菌药物间永恒的矛盾。因此，随着抗菌药物使用量的增加或减少，细菌耐药率也随之上升或下降。

综上所述，某些抗菌药物的DDDs可能与细菌的耐药率相关。医疗机构要进一步加强对抗菌药物的管理与细菌耐药率监测，科学控制广谱抗菌药物（特别是第3代头孢菌素、喹诺酮类药物、碳青霉烯类等）的使用量。临床医师应结合医疗机构的疾病谱和掌握抗菌药物的应用指征及作用特点，根据药敏试验结果科学、合理地选择抗菌药物，以减少细菌耐药的发生，从而保障患者用药有效、安全、经济。