施一然，梁 毅

（中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 211198）

从1939年美国食品药物管理局（FDA）接收第1份美国药品主文件(DMF)，到1989年FDA发布世界首个DMF指南[1]，美国DMF制度的规范化用了半个世纪的时间，形成了较成熟的原料药管理制度[2]。美国DMF制度的创新之处在于：1）原料药厂商只需向FDA递交资料，不需向制剂厂商披露，保护了DMF持有人的商业机密；2）对不同制剂厂商引用相同的DMF，只需原料药厂商向FDA递交1份资料，FDA也不需重复审评，大大节约了资源；3）制剂厂商在FDA公布的可引用列表中选择合适的供应商即可，可以将主要精力放在制剂的生产与申报上。由于上述优越性，欧洲及后续的加拿大、澳大利亚等国家的原料药管理都部分参考了美国DMF制度[3]。本文中对美国DMF注册申报及年报更新递交的法规要求进行了研究，以便为国内原料药管理制度的完善提供借鉴，并为国内制药企业出口原料药的国际注册提供参考[4]。

1 DMF简介

1.1 概述

DMF是一份向FDA递交的文件，用于提供生产、包装、储存一个或多个人用药品中的关于厂房设施、工艺流程及所用原料、包装材料等的保密的详细信息[5]。没有任何法规或FDA的规定强制要求企业必须递交DMF，DMF的递交完全由申请人自行决定，选择不递交DMF而将其作为药品申请资料的一部分同时申报也是可行途径。但由于DMF能保证持有人对专有信息（如生产工艺）的保密性，它通常由DMF持有人申请来允许除持有人外的一家或多家企业引用材料，并由FDA对材料进行审查，而不必向用户披露文件的内容，也不必向每一用户重复提供资料[6]。

DMF中包含的信息可用来支持临床研究申请(IND)、新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、另一DMF、出口申请及上述任何申请的修订和补充。若申请者需要引用自身材料，可在上述申请中直接包含这些信息，而不需再创建新的DMF。DMF不能替代IND，NDA，ANDA或出口申请，它不会被批准或否决，仅作为参阅性资料在FDA中心档案室（CDR）存档待审。所以DMF本身不存在补充递交，除原始递交外只存在修订和年报（AR）等的递交。只有当与 IND，NDA，ANDA或出口申请的审核相关联（即被引用）时，DMF的技术内容才会真正被审核。

2017年4月7日，FDA宣布将以电子通用技术文件(eCTD)格式递交DMF的合规日期延长至2018年5月5日（原为 2017年 5月5日）。自 2018年 5月5日开始，新递交的DMF及现有DMF的相关文件，包括本文所讨论的DMF年报等，都必须采用eCTD格式递交。该日期后未使用eCTD格式递交的DMF相关文件将被拒收。本文中根据eCTD格式标准指出了DMF年报中具体申报文件在递交申请中应处模块和部分。

1.2 类型

DMF共分5类。Ⅰ类：涉及生产场地、设施、操作规程及人员，由于这些资料对FDA审评员无直接帮助，FDA于1995年7月3日发布通知正式取消[7]，但为了防止混淆，仍保留原DMF分类号；Ⅱ类：涉及原料药、原料药中间体及在制备中所用材料，这是数量最多的DMF类型，也是原料药生产企业出口至美国通常申请注册的DMF类型；Ⅲ类：涉及包装材料，药品包装材料或组件生产商可以提交该类DMF以保证自身生产信息的保密性；Ⅳ类：涉及药用辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分；Ⅴ类：包括FDA接受的其他参考资料。若厂家希望递交Ⅰ～Ⅳ类DMF中未涵盖的信息，持有人必须向FDA递交意向书，随后FDA会联系持有人。未经与FDA讨论而递交的Ⅴ类DMF将被退回。

1.3 审核

行政审核：当FDA收到包括DMF在内的任何递交时不会向递交者发送通知。收到DMF后，原始递交会进行行政审核以确定递交在行政上是否完整。行政审核可能持续2～3周。如果从行政角度DMF是可接受的，FDA将发送确认信通知持有人被分配的DMF号。在此时间点DMF状态变为“激活”。如果从行政的角度DMF不可接受，将通知持有人需要改正的缺陷。DMF原始递交后，FDA并不再通过邮件或信件确认收到的其余递交。但实际上所有DMF原始递交后相关的递交，包括年报，都会经过行政审核以确定是否完整。如果递交从行政的角度不可接受，FDA都将通知持有人改正缺陷。DMF的状态是否为“激活”可在FDA官网的DMF列表中查询，该列表每季度更新1次[8]。DMF的状态与该DMF是否经过技术审核或完整性评估无关。在如下2种情形下，DMF的状态会由“激活”变为“未激活”，一是该DMF由于持有人未在90 d内以年报更新回复逾期通知信（见下文）而由FDA关闭；二是该DMF由DMF持有人申请关闭或撤销。

技术审核：行政审核完成后，FDA仅将其备案存档，不会自动启动技术审核。DMF仅在满足下列情形后才会进行完整的技术信息审核：1)该DMF状态为“激活”；2)DMF持有人递交该DMF的授权信（LOA），如果DMF为CTD格式，无论电子递交还是纸质递交，授权信应在“1.4.1”部分递交，LOA 中应包含 DMF 号；3)持有人将LOA发送给被授权方；4)被授权方向FDA递交包含LOA 的申请。LOA 应该在申请的“1.4.2”部分递交。

完整性评估：根据2012年出台的仿制药收费法案(GDUFA)，于2012年10月1日后首次被引用的支持ANDA的Ⅱ类原料药DMF需要缴纳DMF费，并在付费后进行完整性评估。完整性评估并不能取代完全的科学技术审评，仅确定DMF中包含的信息是否足够支持ANDA的递交。通过完整性评估的DMF会被收录在“可被引用”列表中，该列表每周更新1次[9]。

2 FDA的要求

美国药品行政法规中并没有强制DMF必须逐年递交年报的要求，但DMF相关的行政法规中(d)部分规定，DMF中需包含1份当前授权引用DMF中任何信息的各用户完整名单[10]。为保证合规，FDA发布的DMF指南建议DMF持有人应当在原始递交后的每个周年日提供年度报告，而不需每次新增被授权方都提交更新的名单。这构成了递交DMF年报的法规来源。

DMF指南进一步指出，DMF年报应包含持有人姓名、DMF号、更新日期，注明各个用户被授权引用信息，可通过日期、卷数、页数等给出信息的具体位置。DMF年报还应当指出自上次DMF年报后所有变更和增加的信息。如果DMF的内容维持不变，DMF持有人也应当提供1份DMF的内容已为最新版本的声明。

若DMF持有人未递交年报或每年向FDA保证之前提交的材料与列表仍是最新的，则相关联的引用该DMF内容的申请注册审评也会相应受到影响，FDA可能延迟审查尚未通过的引用该DMF的IND，NDA，ANDA和出口申请或上述任何申请的修订申请和补充申请。

为确保DMF为最新版本，对于过去36个月中未递交年报的DMF的持有人，FDA将发送“逾期通知信”。若DMF持有人收到逾期通知信90 d内仍未回复，就递交年报，FDA将会启动关闭该DMF的程序。

根据前文对DMF状态的讨论，若FDA关闭该DMF，则FDA定期发布的DMF列表中该DMF的状态将变为“未激活”。若想再次将DMF的状态转回为“激活”，则必须递交“激活”申请，其中需包含完整的DMF的更新递交，否则DMF持有人只能再申请新的DMF。

3 递交实践

FDA申请递交的数据库结构见图1。其中，修订分为不同的类别和子类别。对于DMF这一申请类型，下属递交类型及相应类别和子类别见表1。

1份DMF年报递交中包含的文件主要有封面信、行政信息、被授权方列表、修订递交记录等。

图1 FDA申请递交数据库结构

表1 DMF递交类型及类别

封面信：DMF年报封面信是对整个递交材料内容的概述。内容应包括，1)递交相关基本信息，即递交日期、DMF类型、DMF号、DMF持有人、主题（即题目，需与FDA官网定期更新的DMF列表中显示的主题一致）；2)封面信抬头中的递交类型栏下用粗体注明递交类型、类别及子类别，DMF年报即为注明递交类型：年报；3)年报报告期，通常为DMF的原始递交周年日，跨度为1年；4)正文部分，简要叙述本次递交所包含的变更及位于的eCTD模块和部分位置，正文还应注明经过此次年报更新后该DMF为最新版本，并承诺未来的任何变更会通知FDA及授权用户；5)持有人或授权代表的签名，以及签字人的机打姓名、头衔、所在单位（持有人或代理人）、电话、传真、邮箱等。根据eCTD格式要求，该文件在“1.2”部分封面信中递交。

行政信息：DMF年报中需包含的行政信息与DMF原始递交中需包含的行政信息一致。包括：1)持有人的姓名和地址；2)生产厂商的名字和地址；3)联系人的姓名、邮件地址、电话号码、传真号码、电子邮件地址；4)代理人的姓名和地址（如适用）；5)联系人的姓名、邮件地址、电话号码、传真号码、电子邮件地址（如适用）。其中代理人的信息只有当该DMF存在委托代理人时才需递交，并非必需。根据eCTD格式要求，DMF行政信息在“1.3.1”部分联系人、申办方或申请人信息中递交，其中DMF 持有人及生产厂商的信息更新在“1.3.1.1”部分递交，代理人及联系人的信息更新在“1.3.1.2”部分中递交。

被授权方列表：DMF年报必须包含1份完整的被授权引用该DMF的企业的列表，即使报告期内该列表并没有发生变化。若没有被授权方，也必须递交声明。该列表指出了当前哪些制剂厂商获得授权可以引用该DMF 内容。根据 eCTD 格式要求，该文件在“1.4.3”部分被授权引用方列表中递交。

修订记录：DMF年报需列出自上次年报后或原始递交后（若未递交过年报）的报告变更的修订递交记录，包括递交日期、递交类型及内容的描述。若未递交任何修订，也应当递交声明。该修订记录指出了报告期间原料药厂商发生了哪些生产变更。根据eCTD格式要求，该文件在“1.13.5”部分生产变更总结中递交。

根据上述FDA对DMF年报递交的要求，最终形成的1份DMF年报的完整eCTD结构见图2。

图2 1份DMF年报递交的完整eCTD结构

4 结语

之前，我国一直未将原料药与制剂加以区别，采用批准文号管理的行政许可制度[11]，但目前已逐步在向DMF管理制度过渡。DMF制度是保护知识产权的关键机制，但企业递交完DMF后并不是一劳永逸[12]。药品监管机构并不会批准DMF，由于原料药厂商的行政信息、生产信息、被授权人名单等时常会有变更，造成实际情况与申报材料不一致的情形。为了保证当原料药与制剂关联进入技术审评时DMF文件为最新版本，DMF持有人需每年定期向FDA递交更新信息。笔者梳理了FDA对DMF年报递交的相关规定，并通过实例阐述了合规的DMF年报完整结构和具体内容，对国内企业向国外出口原料药的DMF注册申报文件尤其是年报更新的撰写与递交具有实际参考价值，同时也对国内原料药管理向DMF管理制度转型的管理制度制订提供一定借鉴。