王超群 刘玉 乔燕燕 陈春如

(1海南省人民医院,海南 海口 570311；2海南医学院肿瘤研究所)

甲状腺功能亢进症(甲亢)时血液循环中过多的甲状腺激素会干扰骨的正常代谢,引起骨量丢失,发生低骨量甚至骨质疏松。目前临床中对于代谢性骨病系统研究已日益深入，但是关于甲亢与低骨量及骨质疏松临床关系仍存分歧。研究发现年轻女性甲亢低骨量患者(<35岁)，131I治疗后随着高骨转化的纠正，骨密度(BMD)可恢复至正常水平〔1〕。中老年女性甲亢低骨量患者骨代谢特点尚无报道。为了更好地为临床防治提供依据，本研究对中老年女性甲亢低骨量患者的总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(PINP)、β胶联降解产物(β-CTX)及BMD进行了131I 治疗前后连续的动态观察。

1 资料与方法

1.1研究对象 2013～2016年海南医学院附属医院核医学科初诊的甲亢拟行131I治疗的中老年女性患者。131I治疗前均进行完善的相关检查及病史采集，并进行了双能X线BMD测量仪测定，其中甲亢低骨量女性患者104例，年龄45～72岁。按不同年龄及是否绝经分为3组：绝经前为A组(n=40例)，围绝经期和绝经后10年内且<60岁为B组(n=34例)，≥60岁的绝经后患者为C组(n=30例)。3组患者除年龄外一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组一般参数比较

1.2仪器设备 检测仪器为美国Hologic公司的ASY-00409型双能BMD测量仪，测量精密度高〔变异系数(CV)<1.0%〕，由同一专业技术员〔通过国际临床骨测量学会(ISCD)专业技术认证〕操作测定股骨颈及L1～L4的BMD，使用本仪器数据库提供的女性L1～L4峰值骨量〔(1.090±0.056)g/cm2〕、股骨颈峰值骨量〔(0.978±0.079)g/cm2〕为正常参考值。采用罗氏化学发光仪测定成骨细胞活性指标PINP和破骨细胞活性指标β-CTX,参照李梅等〔2〕对健康汉族女性血清骨转换生化指标PINP和β-CTX浓度范围再分析结果，正常参考值β-CTX：女性绝经前0.08～0.72 ng/ml，女性绝经后0.10～0.79 ng/ml；PINP：女性绝经前15.13～58.59 ng/ml,女性绝经后16.27～73.87 ng/ml。

1.3研究方法 筛选标准：患者均有典型的甲状腺毒症临床表现，且甲状腺功能指标、碘摄取率检查均符合格Graves病(GD)甲亢患者的诊断标准；无吸烟史，无慢性胃肠疾病，无骨关节病，无肝肾疾病、风湿系统疾病、糖尿病或其他内分泌疾病病史(糖尿病、甲状旁腺功能改变、生长激素缺乏、皮质醇增多症等)；无服用钙剂、维生素D制剂及激素史。近1年内未使用过双膦酸盐类药物、近3个月无雌激素、选择性雌激素受体调节剂、甲状旁腺激素制剂、雷奈酸锶或降钙素治疗史；近3个月未接受可能影响骨代谢的治疗，主要包括类固醇类、糖皮质激素或孕激素等。对本次研究方法知情并签署知情同意书。根据国际骨质疏松基金会(IOF)对成人骨质疏松诊断标准分组：以T值为标准，骨量正常组(T>-1.0)，骨量减少组(-2.5

1.4统计学处理 采用SPSS17.0软件行t检验。

2 结 果

2.1131I治疗前、后3组PINP、β-CTX的变化 与正常参考值相比，治疗前A、B、C 3组PINP、β-CTX均显著高于正常参考值(P<0.05)，3组组间比较无统计学意义(P>0.05)。131I治疗后6个月、12个月，A、B、C 3组PINP、β-CTX值较治疗前显著降低(P<0.05)。治疗后12个月，A、C两组的PINP、β-CTX较治疗后6个月进一步降低(P<0.05)；而B组的PINP、β-CTX较6个月时数值降低，无统计学意义(P>0.05)；治疗后12个月B组β-CTX及PINP显著高于A、C两组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后PINP、β-CTX比较

与治疗前比较:1)P<0.05；与治疗后6个月比较:2)P<0.05；与B组比较：3)P<0.05

2.2131I治疗前、后3组BMD变化 治疗前，3组BMD差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗后，6个月、12个月，A组腰椎L1～L4及治疗后12个月股骨颈BMD均显著升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。A组治疗后12个月腰椎L1～L4及股骨颈BMD显著高于B组及C组(P<0.05)。B、C组治疗后6个月、12个月及治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后BMD比较

与治疗前比较:1)P<0.05，与A组比较:2)P<0.05

3 讨 论

甲状腺激素是维持人体正常生长和发育不可缺少的激素。在骨组织中存在着大量的核三碘甲状腺原氨酸(T3)受体(TRs)，成年期机体正常分泌的甲状腺激素，通过与TRs作用，在骨骼生长发育与骨代谢的调节中发挥重要作用。骨量减低、骨质疏松是一种由遗传和环境因素相互影响的机制复杂的多因子疾病，中间环节错综复杂。甲亢患者治疗前过量甲状腺激素加速骨转换，提示高骨转换速率是甲亢患者骨代谢的显著特征〔3〕。正常成人的骨转换周期一般为5～7个月，甲亢时，血液循环中高水平的四碘甲状腺原氨酸(T4)和T3可直接参与加速骨转换及增加骨吸收，使得骨转换周期缩短一半，其净效应就是引起骨量减少甚至发生骨质疏松。促甲状腺激素(TSH)对骨代谢直接产生影响，Abe等〔4〕发现TSH受体(TSHR)敲除的纯合子小鼠呈现T3和T4水平降低，而TSH水平增高BMD减低，在甲状腺激素补充后，降低的BMD未获改善，表明TSH可能通过其受体直接作用于骨代谢。脂肪细胞因子趋化素(chemerin)，主要表达于骨、白色脂肪、肝等组织中，不仅参与调节骨髓基质细胞(BMSCs)向成骨细胞或脂肪细胞分化，还与炎症因子相互作用组成一个复杂的免疫、炎症调控网络共同调节甲亢患者的骨代谢活动。甲亢时chemerin水平增高，对骨代谢产生负性调控作用，参与甲亢患者BMD降低进程〔5〕。甲亢患者骨量丢失加速，行BMD检测时，常会提示有低骨量、骨质疏松的发生。罗维思等〔6〕研究了GD对骨代谢相关指标及BMD的影响，发现甲亢具有较高低骨量和骨质疏松患病比例，占54.1%。由于生活节奏加快、工作压力大、饮食机构不合理等多种原因，甲亢患病率为1.2%～1.6%〔7〕。

131I治疗甲亢具有疗效显著、安全方便等有优点，在临床上应用日益广泛。已成为美国和西方国家治疗成人甲亢的首选方法〔8〕。对于甲亢患者出现低骨量、骨质疏松采用单纯的131I治疗，还是联合抗甲状腺药物对低骨量、骨质疏松进行积极地干预治疗，目前存在争议。有研究显示：甲亢患者经131I治疗后，骨量可随着甲亢的有效缓解而显著改善〔9〕。Hong等〔10〕对100例甲亢低骨量患者展开了研究：甲亢低骨量患者单纯的131I治疗，在131I治疗后12个月时，髋关节和股骨颈的BMD均有一定程度的回升；但不能恢复至正常，131I联合钙尔奇D与罗盖全治疗能有效防止甲亢低骨量患者骨量的进一步下降及减少骨质疏松的发生。绝经前的中年女性甲亢低骨量患者131I治疗后1年，随着骨转换指标的降低，BMD有一定程度的恢复，但不能自行恢复至正常水平。围绝经期和绝经后10年内<60岁中年女性131治疗后，骨转化指标有所降低，但仍高于绝经前的中年女性及>60岁的绝经后女性，BMD与治疗前相比略有减低。而>60岁的绝经后女性甲亢低骨量患者131I治疗后，骨转化速率降低，BMD较治疗前稍有回升。这种结果考虑可能与以下因素有关：(1)骨代谢的分期因素。骨骼生长发育根据骨代谢的特点可分为三个时期：①正钙平衡期(约20岁前)：骨形成大于骨吸收，骨量持续增长。②零钙平衡期(20～40岁)：钙的摄入与排出相当，骨形成等于骨吸收，峰值骨量在此期形成并长期维持。③慢性负钙平衡期〔11〕：随着年龄的增加，钙吸收、摄入减少，骨吸收大于骨形成，骨量开始丢失。中老年女性患者处于慢钙平衡期，虽然131I治疗后降低了骨转化的速率，但成骨细胞的活性并没有增强，也就无法从根本上解决骨量减低的症状。(2)女性特有的生理特点。女性围绝经期和绝经后10年内，骨代谢处于高转换状态，进入老年期后，破骨细胞和成骨细胞的活性都下降，骨代谢处于低转换状态，故老年女性骨质疏松是低转换型〔12〕。女性围绝经期和绝经后10年内的甲亢低骨量患者，甲亢本身的骨代谢高转化状态与生理周期的高转化状态相叠加，进一步加速了骨量的丢失。131I治疗后，只是使得甲亢所致高骨转化状态得到控制，生理状态的高转换仍然存在，使得BMD可能会进一步降低。(3)骨健康基本营养的摄入不足。美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌协会(ACE)在2016年绝经后骨质疏松指南指出：≥50岁的女性应当保持充足的钙摄入，每天元素钙摄入量(包括日常膳食及必要时的钙剂补充)应达到1 200 mg〔13〕。目前膳食营养调查显示我国老年人平均从饮食中获钙约400 mg〔14〕。IOF全球维生素D地图显示：中国的25羟维生素D水平显著低于全球多个区域水平。Li等〔15〕对我国7个省份的调查研究显示：55岁以上女性血清25羟维生素D平均浓度为45 nmol/L，61%的绝经后女性存在维生素D缺乏。(4)131I的治疗特点。一次治疗剂量的131I对甲状腺的持续作用时间可达30～60 d，通过辐射生物效应使甲状腺细胞变性和坏死，甲状腺激素合成分泌减少。131I治疗后，最初数周内甲状腺激素可能仍处于较高水平，导致骨量继续快速流失。大多数患者甲状腺功能趋于稳定一般需3～5个月。随后可能出现的甲减如未及时发现并纠正则导致骨转化速率减慢，影响骨修复〔16〕。

综上，对于中老年女性甲亢低骨量患者，单纯的131I治疗并不能使得BMD得到显著的改善，应当积极地干预、治疗。