郑春叶 吕少华 雒晓东

[摘要] 本文总结雒晓东主任治疗各种帕金森病非运动症状的经验。雒晓东主任运用中医理论并结合临床实践，提出中医药的参与在改善帕金森病非运动症状、提高患者生活质量等方面独具优势，擅长使用乌头桂枝汤或加味桂枝加葛根汤治疗帕金森病疼痛;运用保元湯、补中益气汤等治疗帕金森病合并直立性低血压;总结对帕金森病抑郁有良好疗效的中药组方柴甘解忧汤，疏肝解郁、理气祛痰、养心安神的功效彰著;治疗帕金森病合并睡眠障碍、便秘、嗅觉减退等颇有心得。目前雒晓东主任的学术思想已形成广东省中医院帕金森病专科系列治疗方案。

[关键词] 帕金森病;非运动症状;中医药;雒晓东

[中图分类号] R742.5          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0126-06

[Abstract] This paper summarizes the experience of Director Luo Xiaodong in treating all kinds of non-motor symptoms of Parkinson′s disease （PD）. By using traditional Chinese medicine theory and combining with clinical practice， Director Luo Xiaodong points out that the participation of traditional Chinese medicine has distinct advantages in improving the non-motor symptoms of PD and the quality of life， he is good at using Wutou Guizhi Decoction or modified Guizhi and Gegen Decoction to treat the pain caused by PD; he uses Baoyuan Decoction and Buzhong Yiqi Decoction to treat PD combined with orthostatic hypotension; he summarizes Chaigan Jieyou Decoction for depression caused by PD， which has good effects of dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation， regulating qi-flowing and expelling phlegm， tranquilizing by nourishing the heart; he has rich experience in the treatment of PD combined with sleep disorder， constipation and hyposmia. At present， the academic thoughts of Director Luo Xiaodong have formed specialist series treatment program of PD.

[Key words] Parkinson′s disease; Non-motor symptoms; Chinese medicine; Luo Xiaodong

雒晓东主任现为广州中医药大学第二附属医院博士生导师，日本德岛大学研修员，国家优秀中医临床人才，曾跟师李可老中医和黄煌教授，广东省中西医结合学会帕金森病及运动障碍疾病专业委员会主任委员，从医三十余载，临证经验丰富，长期从事神经内科疾病的中西医诊治，尤其擅长治疗帕金森病（PD）及运动障碍疾病。笔者有幸师从于侧，受益匪浅，现将其治疗各种PD非运动症状之经验作一总结，以飨同道。

PD属神经系统退行性疾病，目前认为PD是一种以运动和非运动症状为临床特征，以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病。我国随机抽样调查显示，65岁以上人群PD患病率为1.7%[1]，其中大约一半患者发展为严重的残疾，对家庭及社会造成巨大的负担。回顾PD历程，诸多医家诊治运动症状已取得了突破与进步，而在诊治PD非运动症状方面，如直立性低血压、睡眠障碍、抑郁症、嗅觉丧失、疼痛、便秘、疲乏无力等，却长久未得到重视而进展缓慢，而这些非运动症状已严重影响患者生存质量，并且很多PD非运动症状先于运动迟缓、静止性震颤等运动症状发生。因此，诊治PD非运动症状从而改善患者生活质量逐渐成为PD专科医生重点研究的大方向。

1 PD疼痛

1.1 PD疼痛的发病机制

PD疼痛发生率高，是非常棘手的非运动症状，部分PD患者的首发症状为严重的身体部位疼痛，可能在数月甚至数年后才出现典型的PD运动症状而得到确诊。近年来越来越多的专家已从PD疼痛的病理、生理机制等层面进行深入研究。研究表明，PD疼痛发病机制可能与基底神经节通路、神经生理、生化、病理等的异常改变相关[2]。还有一些医家提出，PD疼痛为椎间盘膨出或脱出引起的神经根痛，主要由患者的慌张步态、驼背及肌张力障碍导致椎间盘承受压过重引起。也有研究认为PD疼痛的发生，与痛觉诱发反应异常、感觉中枢异常改变、痛阈下降、自主神经功能减退等有关[3]，亦可继发于运动障碍、颈肩僵硬、肌肉疼痛性痉挛、抑郁、症状波动、不宁腿综合征等[4-5]，其发病机制复杂且参与因素多，故需对其深入研究。

1.2 PD疼痛的药物治疗

当前针对PD疼痛的治疗，临床上可以选用药物、理疗、康复等多种治疗方法，而药物治疗方面，多选用各类镇痛药、抗PD药。但临证发现，长期使用以上药物会随之带来一些副作用，如长期使用抗PD药会出现运动并发症，长期使用镇痛药可能会出现胃肠道反应、肝肾功能损害、耐药及成瘾等。因此，积极研发专门针对PD疼痛的新方法是PD诊治重要工作之一。

1.3 雒主任治疗PD疼痛的中医治疗方案探索

中医药对痛证的治疗具有明显的优势，其病机多为“不通则痛”“不荣则痛”。肝脾肾、气血亏虚为PD发病病机，虚风内动，痰、火、瘀等实邪内生则致病。脏腑虚弱、气血亏虚，运行不畅，筋脉失养，故不荣则痛;营卫失充，卫外不固，风寒湿邪内袭，经气不利，血脉瘀阻，故不通则痛;可见疼痛是PD发展的必然趋势之一。雒主任临证中，选用调和营卫、散邪止痛的方法，善于使用桂枝加葛根汤加减治疗PD疼痛，疗效显著。

现代复方研究发现，桂枝加葛根汤能够解热镇痛及镇静，并使脑血流量增加[6-7]。《伤寒论》曰：“太阳病，项背强几几，反汗出恶风者，桂枝加葛根汤主之。”主治以太阳中风兼太阳经气不利为病机的疾患。雒主任以桂枝加葛根汤合用制川乌、郁金、木香命名为加味桂枝加葛根汤，以治疗PD疼痛证属风寒湿型。方中葛根为君药，《柯琴·伤寒附翼》中记载“葛根味甘气凉，能起阴气而生津液，滋筋脉而舒其牵引”，其舒筋活血、解肌止痛之效佳。桂枝、制川乌、芍药为臣药，桂枝功擅发表解肌、温阳通脉;制川乌祛风止痛，散寒除湿，与桂枝合用其温经止痛效果显著; 芍药与葛根相配不但柔筋缓急，而且舒筋止痛。郁金与木香共奏活血行气止痛之功，再配以生姜、大枣理中和胃，共为佐药。甘草充当使药之职，调和诸药。全方祛风除湿、散寒止痛、行气通痹之功显著。概而言之，本方使风寒湿等外邪得以速去，营卫得以调和，四肢筋脉得以濡养，则机体疼痛自能缓解。

2 PD合并直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）

2.1 PD疼痛的发病机制

PD疾病過程中，α突触核蛋白聚集加重了神经元变性和自主神经功能障碍，自主神经功能障碍是PD患者主要非运动症状之一，也是OH的主要原因。据统计，神经源性OH在PD患者中的出现较为普遍，发生率为14%～58.2%[8-11]，其发生率与患者年龄相关，年长者更易出现。研究发现，PD合并OH主要与以下几种因素相关：如心脏交感去甲肾上腺素能神经减少;心脏外去甲肾上腺素能神经功能障碍;α突触核蛋白聚集使压力感受器的交感应答受到损害，动脉压力反射功能障碍，不能代偿由于体位改变带来的静脉回流减少，导致患者出现眩晕症状，并难以维持直立体位等;此外也可由药物治疗所致或加重，如左旋多巴类药物和多巴胺受体激动剂的使用增加PD患者出现OH的风险。

2.2 PD合并OH的药物治疗

有资料显示，OH增加了患者摔跤、骨折、晕厥的风险，且许多患者有疲劳、认知功能障碍、视物模糊、听力减退、头痛、腰背及胸部疼痛等症状[12]，并限制患者卧床，纵向研究发现OH 增加了脑血管意外、心肌缺血及死亡的风险[13]。临床治疗指南提倡以非药物治疗为主，包括增加水及食盐摄入、使用加压弹力袜等，药物方面建议氟氢可的松、屈昔多巴、育亨宾、米多君等[14]。雒晓东主任提出PD合并OH当归属中医“眩晕”“厥证”“虚劳”等范畴，运用祖国传统医学的保元汤、补中益气汤等治疗OH。

2.3 雒主任治疗PD合并OH的中医治疗方案探索

PD病机本虚标实，以心、肝、脾、肾脏器亏虚为本，以风、火、痰、瘀为标，其病位在脑[15]。明代王肯堂《证治准绳》载：“肝主风，风为阳气，阳主动，此木气太过而克脾土，脾主四肢，四肢者，诸阳之末，木气鼓之故动。经谓风淫末疾者此也。”随着PD病程进展，风木肆虐，中土被伐，脾气散精不利，四肢肌肉失养而为虚劳乏力;脾不升清，清窍失养则发为头昏、眩晕。因此，PD中晚期合并OH的病机当概括为“中气不升，清窍失养”，《内经》有云“虚者补之”“损者益之”，治疗以补气养血、健中升阳为主。《素问·脏气法时论》曰“肝苦急，急食甘以缓之”，故雒主任常以保元汤、补中益气汤等甘缓之剂，辨证施药，标本兼治。

保元汤出自明代魏桂岩之《博爱心鉴》：“保元汤即东垣所制黄芪汤也，见《兰室秘藏》小儿方。然此药大抵性味甘温，专补中气而能泻火，故虚火非此不能去也……人参益内，甘草和中，实表宜用黄芪，助阳须凭官桂。前三味得三才之道体，后一味扶一命之巅危。”柯韵伯云：“保元者，保守其元气之谓也。”方中人参为君，味甘微苦，性禀中和，主补五脏，为“治虚劳内伤第一要药”。黄芪为臣，味甘，入脾、肺二经，入脾而救受克之伤，入肺而制风木之动，与人参相须为用，则补气之功益著。物之味甘者，以甘草为极，甘主脾，脾为后天之本，五脏六腑皆受气也，故其能调和脏腑阴阳，为佐药。配少许肉桂扶阳益气通脉，兼引他药入血分以通血脉，为佐使药[16]。本方配伍精当，《古今名医方论》引柯韵伯之论：“参、芪非桂引道，不能独树其功;桂不得甘草和平气血，亦不能绪其条理。”保元汤为补气之经典方，其肺脾肾并补，可健中气、升清气，能改善眩晕症状。

3 PD抑郁（PDD）

3.1 PDD的发病机制

PDD的病因及发病机制复杂，目前主要有以下观点：首先，躯体功能障碍造成PD患者生活诸多不便，且随着病程进展患者药量基本只增不减，使患者心理负担加重，从而继发抑郁。其次，越来越多的研究证实PDD的发生与体内神经病理生化改变相关，与单一神经递质活性的改变联系密切。在PDD中，额叶多巴胺（DA）活性的降低与精神运动阻滞的发生密切相关，去甲肾上腺素（NE）活性的降低与快感缺乏的发生有关，5-羟色胺（5-HT）活性的降低与抑郁症、焦虑、失眠症有关[17]。有关精神情绪障碍与神经变性疾病之间联系的最有力证据来自于尸检解剖与影像学结果。人们发现PDD患者抑郁症状与患者的基底节、丘脑、额叶皮质有关，被盖区黑质投射至纹状体、中脑及边缘系统的神经元变性可导致DA、NE、5-HT系统的功能紊乱及障碍。至今尚有几种假说尝试解释PDD的高发生率，其中单胺神经递质假说被普遍接受：多巴胺能、5-羟色胺能与去甲肾上腺素能假说。另外，脑源性神经营养因子（BDNF）也是近年国内外研究PDD方面的热点。再次，抗PD药物的使用亦能在导致PDD的出现或症状的加重。

3.2 PDD的药物治疗

目前PDD的西药治疗，主要是使用三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、多巴胺受体激动剂等。但是，这些抗抑郁药物有其自身的优势与不足，尤其是很多抗抑郁药物的副作用，比如胃肠道反应、肝肾功能损害等。近几年来，中医药对PDD的研究受到临床关注和重视。

3.3 雒主任治疗PDD的中医治疗方案探索

雒主任提出PDD病始在肝，及于心神。因情而郁，气血失调，心神失养，久病化痰则发为本病。在此理论基础上，雒主任通过丰富的临床实践总结出一条具有疏肝理气、养心安神、祛痰开郁功效的良方——柴甘解忧汤，对PDD患者疗效佳。柴甘解忧汤的组方分别来源于张仲景之《伤寒论》《金匮要略》及孙思邈《千金方》，由四逆散、甘麦大枣汤之原方，开心散中的两味主药“远志、菖蒲”组成，具有祛痰醒神开窍之功。四逆散攻专透邪解郁、疏肝理脾，方中柴胡既可疏解肝郁，又可升举清阳、外透郁热，用为君药;芍药养血敛阴，与柴胡共用，升敛同用，透热而护阴，为臣药;枳壳行气散结为佐药，与柴胡为伍，一升一降以调畅气机;与白芍配伍，理气和血。甘麦大枣汤专治脏躁，有养心安神、和中缓急、补脾益气功效。开心散原为治疗好忘方，治疗痰阻所致的老年性痴呆症有良好效果。我们取其化痰开郁之效，以石菖蒲化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智，芳香宣窍引药入脑;《日华子本草》曰：“除风下气，除烦闷，止心腹痛……。”此方中白芍、甘草相配伍，亦有芍药甘草汤之意，可柔肝缓急止痛，治疗肢体筋脉挛急疼痛。另外，中药单体研究方面，诸多研究发现石菖蒲在抗抑郁方面有肯定的疗效[18-20]。孙艳等[21]通过观察远志对慢性应激抑郁大鼠的实验室研究发现，远志能够提高慢性应激抑郁模型大鼠海马区BDNF及其受体TrkB mRNA的基因转录，促进应激损伤的神经元恢复，有效发挥抗抑郁作用，从而改善应激抑郁模型大鼠的抑郁症状。

4 PD合并快动眼睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）

4.1 RBD的发病机制

近年来，RBD才逐渐被人们所认识，它是指在快动眼睡眠（rapid eye movement sleep，REMS）时期，肌肉迟缓消失，临床上出现与暴力性梦境内容有关的自发性运动行为障碍，如突然尖叫、讲梦话、笑，随意低幅的肢体动作，翻身动作，身体扭曲，挥鞭样动作或踢腿样动作，甚至坠床、行走等，常易发生意外，导致对自身或床伴的伤害。而大多数患者仅当出现夜间伤害性行为时才来就诊，一般此时已有1～10年的病史[22]。美国睡眠医学会在20世纪90年代将睡眠障碍症归为独立的睡眠行为障碍疾病，而相关研究表明，RBD并非仅仅是一种睡眠障碍性疾病，有可能是一种与突触核蛋白相关的神经变性疾病的早期症状，如PD、路易体痴呆、多系统萎缩等[23]。很多学者认为，RBD是PD发生的前驱症状，RBD可先于PD出现或与PD同时存在。目前文献报道PD伴RBD的发病率不一，为15%～75%[24-25]，严重影响着PD患者的生活质量，受到了广泛关注。

目前最多的研究认为RBD是由调节REM期的睡眠失张力的脑干通路损伤引起[26-27]。RBD的病理生理机制主要涉及脑桥被盖部及其投射通路的功能紊乱，具体言之，即调节REM睡眠的脑部结构损害，如网状核、蓝斑下核以及杏仁核等损害[28]。目前PD患者出现RBD有不同的病理生理假设，如胆碱能、去甲肾上腺素能、5 -羟色胺能、多巴胺能或γ-氨基丁酸能神经元数量变化和功能异常，也有人强调脑桥脚和外侧被盖核的胆碱能神经元的作用，这些组織在PD患者显示独特的损害即数量减少和功能下降[29]。2017年发表的一项多中心研究[30]发现与RBD相关的SNCA-3′端基因片段的变异主要集中于rs3857053及rs1045722这两个单核苷酸多态性位点上，但其在突触核蛋白病发生中的作用尚不明确，因此仍需体内及体外试验的进一步探讨。GBA基因作为常染色体显性遗传型 PD的相关致病基因[31]，与RBD 亦存在一定的联系。

4.2 RBD的药物治疗

RBD治疗目的主要解决三个问题：①防止梦境中具有暴力活动的患者伤及自身或同眠者;②减轻不愉快梦境给患者带来的不适感;③避免降低同眠者的睡眠质量。已确诊的患者，可采取加放床栏、床下铺放柔软的地毯或者地垫等保护措施以防止摔伤，尽量不要在床头放置易碎、有潜在危险的物品。当患者夜间RBD现象明显，不能排除潜在伤害风险时，应加用药物治疗。目前常用的西药有氯硝安定，睡前服，效果较明显。其他药物如抗抑郁药、褪黑素、脂溶性β-阻滞剂、胆碱酯酶抑制剂、安定、卡马西平、左旋多巴、多巴胺受体激动剂等也可试用。但很多治疗RBD的西药，容易出现头晕、嗜睡、困倦乏力、加重PD患者晨僵等副作用，并且部分抗抑郁药可能加重或诱发RBD，如米氮平、奥西汀等，需尽量避免使用[32]。

4.3 雒主任治疗RBD的中医治疗方案探索

雒主任认为从临床来看，PD合并RBD的患者以痰热内扰证型为多，肝肾不足、肝阳偏亢为基本的病因病机，气虚、肾虚导致气化不利，痰浊内生，郁而化热，痰热扰心则心神不宁、烦躁多梦、梦中惊叫、甚至打人等，属本虚标实。临床以清化痰热、开窍宁神为法，故常选用主治痰火内扰之多梦的首选方黄连温胆汤治疗本病，常获良效。

黄连温胆汤出自清朝陆廷珍的著作《六因条辨》[33]，具有疏理气机、通利三焦、宁神开窍、清化痰热之功。特别是对于痰火上扰、心胆受惊，表现为心烦易怒，心悸怔忡，夜寐不安，噩梦纷纷，舌边尖红苔黄等，临床疗效显著。方中黄连、半夏辛开苦降;黄连清火宁心，定悸安神;半夏降气逆、燥脾湿;陈皮、竹茹、枳实消痰破气;茯苓健脾安神，利水渗湿，除梦魇;生姜、竹茹降逆止呕;甘草和中补土、调和诸药。雒主任临证中根据患者情况，有时喜用珍珠母镇惊安神，以除痰热扰神之苦，使神魂归位;有时善用酸枣仁益智解郁、养心安神;有时擅用合欢花、夜交藤调和阴阳、助睡之功。合欢花一味即黄昏汤，取其黄昏即合之象，有交阴阳之妙;夜交藤，《神农本草经》：“安五脏，和心志，令人欢乐无忧。”《本草备要》：“夜则藤交，一名六藤，有阴阳交合之象。”[34]诸药合用，使气顺火清痰消，阴阳调和。

5 验案举隅

郭某某，女，69岁，2017年11月12日于广东省中医院神经内科门诊就诊。主诉：行动迟缓，肢体拘急5年余，加重伴肢体、腰背部疼痛1月余。患者于2011年开始出现动作缓慢，情绪低落，言语低沉含糊，逐渐出现右侧肢体僵硬乏力，曾在当地医院就诊，诊断为PD，先后服用金刚烷胺、美多巴等药物治疗，病情逐渐进展，3年前病情波及左侧肢体，启动困难，嗅觉差，夜间眠差，噩梦频频，偶有夜间惊叫，小便频，大便偏干、费力难解，两日一行。近1个月患者出现肢体及腰背部疼痛不适，舌淡，苔白，脉弦，遂来求治。既往磺胺过敏。神经系统检查：神清，面部表情减少，前屈姿势，启动困难，步态细碎缓慢，无静止性震颤，双上肢摆动幅度小，精细动作笨拙，四肢肢体肌力V-级，四肢肌张力呈铅管样增高，以右侧肢体明显，双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（+），双侧巴氏征（-）。西医诊断：PD;帕金森疼痛;中医诊断：拘病（肝肾亏虚，筋失濡养）;痹症（营卫不和，寒凝血滞，筋失濡养）。治则：急则治其标，先治疗PD的非运动症状——疼痛。治法：兴阳驱寒，温运气血，调和营卫。处方：制川乌15 g（先煎）、桂枝30 g、赤白芍各30 g、生姜15 g、大枣15 g、葛根60 g、元胡30 g、香附15 g、炙甘草10 g。每日1剂。服用上方14剂，患者诉肢体及腰背部疼痛明显减轻，继予7剂巩固治疗。7剂后患者诉肢体及腰背部疼痛基本缓解。

2018年3月16日患者复诊，诉近期出现大便干燥，费力难解，甚至一周一行，伴有干咳不适，口臭，口黏，口苦，胃脘胀满不适，食后尤甚，自觉心烦，易激惹，易发火，曾自用开塞露、自服“果导片”疗效欠佳，舌红，苔黄白腻，脉弦，遂再次来院就诊。西医诊断：PD合并便秘;中医诊断：便秘（肝气不舒，肺气郁闭）。治法：疏肝宣肺。处方：柴胡25 g、桔梗15 g、杏仁9 g、紫苏15 g、郁金15 g、郁李仁15 g、当归15 g、玄参15 g、枳实15 g、川朴15 g、酒大黄5 g、陈皮5 g。7剂后复诊：口臭口苦口黏好转，干咳、胃脘胀满减轻，大便干燥较前明显改善，二至三日一行。舌红，苔白略腻，脉弦。效不更方，继续守方调服。

按语：在临床上，我们发现PD患者合并诸多非运动症状，而这些非运动症状往往是影响PD患者生活质量的重要因素，需要我们深入挖掘与探讨。

该患者2017年11月来诊时最大的困扰是PD疼痛，雒主任认为，发病病机为营卫亏虚，风寒湿邪稽留，针对此病机，运用调和营卫、祛风散寒、除湿止痛的方法，选用乌头桂枝汤加减治疗，一语破的。

2018年3月来诊时严重影响患者生活质量的是便秘。现在越来越多的学者认为，PD患者自主功能障碍的常见的表现之一为便秘，早于PD运动症状前，便秘就长期存在[35]。加拿大PD研究中心一项调查结果显示，PD患者便秘的发生率约为73%[36]。国内报道PD并发便秘的比例超过50%[37]。PD合并便秘的原因分析，首先，PD本身导致的消化道α-突触核蛋白的减少、植物神经功能紊乱等，使得胃肠功能减弱;其次，药源性便秘，左旋多巴类药物、抗胆碱能药物、金刚烷胺、单胺氧化酶抑制剂、多巴胺受体激动剂等都有不同程度加重便秘，同时有研究指出，便秘还可使胃肠蠕动迟缓，使得药物的吸收受阻[38]，由此影响疾病的治疗;再次，由于运动缓慢，PD患者常常活动少，缺乏锻炼，也不利于肠子蠕动。可见，便秘给患者带来诸多痛苦，使其生活质量难以提高。

雒主任提出，患者二次来诊时，四诊合参，当属肝郁肺阻之征。病机为肝气郁结，气机壅滞，以致大肠传导失职，积滞内停，出现便秘、胃脘胀满;肝气犯胃，日久化热，出现口臭口黏口苦诸症;肺与大肠相表里，大肠传导失职，可致肺气不降，出现干咳。故治疗当用疏肝宣肺通便之法，以柴胡、陈皮、郁金疏肝解郁;桔梗、杏仁、紫苏宣畅肺气;郁李仁润肠通便;当归、玄参滋阴养血润燥;枳实、川朴消积理气行滞，以助大便之通;酒军荡涤肠胃;整条方子体现了“上病下取”“下病上取”“正本清源，启上通下”之效。便秘临床多见，疾病看似简单，但往往严重影响患者的生活质量，给患者造成很大的困扰。临证治疗便秘，切记要从“津液”和“动力”两方面入手，常常可以取得较好的效果。

6 结语

雒晓东主任在学术上主张开展中医脑病学说的深入研究，尤其在PD的研究方面造诣颇深，主张中医药分病论治，包括PD的分期论治、分型论治和分类论治等。同时雒主任非常重视中医药治疗PD非运动症状，其制订的广东省中医院PD系列治疗方案已在临床上广泛运用，提高了诸多PD患者生活质量，使得大批PD患者受益匪浅，值得推广。祖国传统医学治疗PD非运动症状大有学问所在，今日偶拾一隅，疏漏之处，望同道指正。

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（收稿日期：2018-08-07  本文编辑：张瑜杰）