毛明清 房丽 娜加慧等

[摘要] 多索茶碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，其作为一种新的支气管扩张药，在治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘方面具有良好的药理学作用和临床效果。与传统的茶碱相比，多索茶碱具有不拮抗钙通道受体，也不影响钙内流，且对腺苷A1和A2受体亲和力很弱等特点，因而其不影响心率和节律、睡眠节律、中枢神经系统（CNS）的功能以及胃分泌，且具有良好的安全性和耐受性。本文综述了多索茶碱的研究进展，以期为广大医务工作者提供参考。

[关键词] 多索茶碱;慢性阻塞性肺疾病;哮喘;茶碱

[中图分类号] R96          [文献标識码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）02（a）-0068-05

[Abstract] Doxofylline is a methylxanthine derivative that acts as a new bronchodilator with good pharmacological effects and clinical efficacy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Compared with traditional theophylline， doxofylline has the characteristics of not antagonizing calcium channel receptors， nor affecting calcium influx， and has a weak affinity for adenosine A1 and A2 receptors， so it does not affect heart rate and rhythm， sleep rhythm， central nervous system （CNS） function and gastric secretion， and has good safety and tolerance. This article reviews the research progress of doxofylline in order to provide reference for the majority of medical workers.

[Key words] Doxofylline; Chronic obstructive pulmonary disease; Asthma; Theophylline

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的、可预防、可治疗的由气道和/或肺泡异常导致的疾病，其特征是持续的呼吸症状和气道限制。大量暴露于有毒颗粒或气体是造成COPD的主要原因[1]。目前，中国COPD患者现已将近1亿人，COPD现居全球死亡原因的第4位[2-3]。2015年调查[4]显示，全球因COPD死亡的人数达3200万，且死亡率在不断增加[5]。哮喘是一种异质性疾病，通常以慢性气道炎症为特征，喘息、气短、胸闷和咳嗽等是根据呼吸症状的演变所定义，这些症状随着时间和程度的变化而有所不同，并伴随着呼出性气流受限[6]。仅2015年全球就有0.40万人死于哮喘，哮喘已成为全球最流行的慢性呼吸系统疾病[4]。研究[7-8]发现，包括COPD和哮喘在内的慢性疾病，已对全球经济造成重大负担。

支气管扩张剂可以缓解支气管肌肉痉挛，达到扩张支气管、缓解气道限制的作用，适用于COPD和哮喘等呼吸系统疾病的对症治疗。现有的支气管扩张剂主要包括β2受体激动剂、甲基黄嘌呤和抗胆碱能药等3大类。其中，甲基黄嘌呤类如茶碱具有恶心、失眠、震颤、胃食管反流、心律失常和惊厥等副作用[9]，被认为是二线治疗药物。多索茶碱是新一代黄嘌呤衍生物，因其第7位具有二氧戊环亚甲基基团，故其具有比茶碱更优的药理学特征。

1 药理学概况

1.1 支气管扩张的作用机制

1.1.1 磷酸二酯酶抑制作用  茶碱扩张支气管作用的分子机制尚不完全清楚。目前，相关研究[9]提出了几种机制，包括磷酸二酯酶（PDE）的非选择性抑制、腺苷受体拮抗作用、磷酸肌醇3-激酶抑制和增加某些组蛋白脱乙酰酶的活性。

茶碱作为非选择性PDE抑制剂，主要抑制水解环腺苷酸（cAMP）的PDE3和PDE4，从而使细胞内cAMP和环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，cAMP和cGMP再分别激活蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶G（PKG），从而达到舒张支气管平滑肌的作用。cAMP和cGMP存在于白细胞、气道和血管平滑肌、血管内皮和脑等许多细胞类型和组织。PDE4通过调节cAMP水平，从而调节单核细胞、T细胞和嗜中性粒细胞的促炎作用，使气道和血管平滑肌收缩以及调节腺苷酸环化酶连接的G蛋白偶联受体（GPCRs）介导的神经递质信号传导。Mata等[10]报道，抑制PDE4活性现象在COPD和哮喘中异常增加，其可通过降低参与黏蛋白分泌主要基因的转录活性，从而在改善表征COPD和哮喘的关键病理特征（黏液分泌过多）中起关键作用。多索茶碱与茶碱均具有PDE抑制活性，并且其可增加cAMP水平，故可用于治疗COPD和哮喘[11-12]。

腺苷能使气道肥大细胞释放组胺和白三烯，引起气道收缩。治疗浓度的茶碱为腺苷受体阻断剂，可预防腺苷所致哮喘患者的气道收缩[9]，但由于茶碱阻断腺苷受体A1和A2，可导致心律失常等;多索茶碱对心脏没有显著作用，不增加心肌耗氧量，这对COPD患者特别重要[13]。这可能与多索茶碱对腺苷A1和A2受体亲和力较低，对其仅有弱拮抗作用有关[14]。此外，茶碱还可诱导组蛋白脱乙酰酶活性，从而降低炎症基因表达[13]。然而，Van等[15]发现，治疗浓度的多索茶碱不直接抑制任何已知的组蛋白去乙酰化酶、PDE酶亚型，或作为任何已知腺苷受体的拮抗剂。

1.1.2 降低钙激活钾通道的开放概率  茶碱可通过抑制细胞外Ca2+内流和细胞内Ca2+释放或影响磷脂酰肌醇代谢松弛气道平滑肌。治疗浓度的茶碱可抑制肥大细胞释放炎症介质，从而起到抗炎作用。肥大细胞募集和活化对炎症和纤维化的发生和进展至关重要，而钙激活钾通道（KCa）可促进哮喘气道平滑肌中肥大细胞的浸润[16]。与茶碱相比，多索茶碱可通过缩短开放时间和延长关闭时间来更好地降低通道的开放概率[17]。

1.2 支气管抗炎的作用机制

多索茶碱可抵抗由血小板活化因子acether引起的支气管收缩，抑制继发产生血栓素A2活性及向循环中释放;此外，它还可抑制PAF诱导的胸膜炎及渗出，抑制白三烯C4生成，提示其对由介质诱导的呼吸系统损伤具有预防作用[18]。多索茶碱还可抑制细菌脂多糖诱导的嗜中性粒细胞浸润到小鼠肺中，提示其可以抑制白细胞迁移[19]。此外，其还可对炎性改变产生有利影响，并可改变呼吸道黏膜细胞的增殖能力[20]。然而，Patel等[21]报道，多索茶碱与茶碱不同的是，其不会抑制ASM细胞中肿瘤坏死因子（TNF）诱导的白细胞介素-8（IL-8）的分泌，并认为其没有抗炎作用。

1.3 改善心血管耐受性的作用机制

Franzone等[22]发现，多索茶碱在抑制腺苷诱导的气管平滑肌松弛和腺苷诱导的离体豚鼠心房的负性肌力作用方面的半数效应浓度（EC50）值分别比氨茶碱高15倍和10倍，且20 mg/kg口服多索茶碱具有轻微的利尿作用，但不增加钠排泄，而氨茶碱产生尿量和尿钠排泄呈剂量依赖性增加。此外，氨茶碱可增加小鼠自发活动，但多索茶碱对此无影响。在体外，多索茶碱不会在无Ca2+环境中引起耳动脉收缩;在体内，也不会诱导兔洗涤血小板钙浓度降低，但茶碱则显示相反的结果[23]。此外，多索茶碱不拮抗钙拮抗剂的受体，且不影响钙内流。多索茶碱不能引起正性肌力增加可能与其无法诱导细胞内储存钙有关。

2 疗效和安全性

研究[24]发现，布地奈德联合多索茶碱有治疗效果，且不会对患者的耐受性产生不利影响。多索茶碱还可用于对类固醇耐药的严重哮喘患者的治疗，可以不增加激素剂量，从联合治疗中获得较大益处[25]。一项346例慢性支气管哮喘患者的临床试验[26]表明，多索茶碱以及茶碱较安慰剂有明显的临床疗效，400 mg/次、3次/d治疗剂量的多索茶碱不仅可以有效缓解气道阻塞，而且较250 mg、3次/d治疗剂量的茶碱有更好的安全性以及风险收益比。多索茶碱、茶碱均可改善稳定期哮喘患者肺功能和症状，但多索茶碱有更好的安全性[27]。多索茶碱在改善肺功能及临床症状，降低不良反应发生率和减少紧急支气管扩张剂使用量方面比茶碱的效果更显著[28]。与茶碱比较，常用剂量的多索茶碱治疗轻度支气管哮喘在疗效或安全性方面没有优势[29]。另一项关于154例COPD患者的研究也得到了同样结论[30]。

由此可见，多索茶碱虽有良好的疗效和安全性，但其相较茶碱的优势仍需进一步深入研究。

3 耐受性

多索茶碱对腺苷受体亲和力较低，其不仅在心血管系统[13]、CNS[31]耐受性较好，而且可提高患者睡眠效率和睡眠质量[32]，但茶碱对此系统副作用突出。此外，Lazzaroni等[33]证实，多索茶碱较氨茶碱对十二指肠溃疡愈合患者的促分泌素活性较低，可能更适于患消化性溃疡的哮喘患者。Bagnato等[34]也证实，其在大多数>6岁儿科患者中耐受性良好。

4 药代动力学概况

大鼠灌胃给予100、200和400 mg/kg多索茶碱后，其血药达峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）和清除率/生物利用度分数呈剂量依赖关系。三种剂量下多索茶碱的消除半衰期T1/2分别为（1.17±0.13）、（2.54±0.60）、（3.75±0.92）h，达峰时间（Tmax）为0.72～1.46 h[35]。组织中药物浓度下降迅速，说明其生物转化较快。尿液、胆汁和粪便中原型药总排出量占总给药量的5.2%，血浆蛋白结合率约为25%。提示其药代动力学曲线符合一室模型。

Bolongo等[36]报道，慢性支气管炎患者使用多索茶碱后，因给药方式不同，其药代动力学参数有显著个体差异，但期间未发生副作用。Gu等[37]发现，健康中国志愿者口服单剂量国产多索茶碱片400 mg后，药-时曲线呈一级吸收的一室开放式模型，且口服吸收快，个体差异大，体内分布快，消除速率也有明显个体差异。一項比较多索茶碱颗粒和口服液与普通片剂在中国健康志愿者人体内的生物利用度的研究[38]发现，两种制剂的人体相对生物利用度分别为（95.76±10.07）%和（98.54±9.87）%，具有生物等效性。与中国健康志愿者比较，印度健康志愿者给药剂量相同，但各项参数显著不同，且中国健康志愿者代谢较快[37，39]。口服多索茶碱400 mg/次，2次/d，持续5 d后，韩国健康志愿者与韩国哮喘或慢阻肺患者的Cmax、Tmax有明显差异[40]。缓释制剂可能会克服药代动力学变化较大这个问题[41]。多索茶碱缓释颗粒有良好的缓释性能和相对生物利用度，且血药浓度波动小[42]。

β-羟乙基茶碱（β-HET）是多索茶碱主要代谢产物[43]，茶碱是其次级代谢产物。β-HET在体内有显著的抗转移能力[44]。多索茶碱独特的心血管耐受性特征及其高度稳定的血浆浓度表明，该药物不需要强制性监测血药浓度，仅需监测严重肝脏清除障碍时联合喹诺酮治疗和黄嘌呤不耐受的患者。

5 药物相互作用

红霉素、三乙酰竹桃霉素、林可霉素、克林霉素、别嘌呤醇、西咪替丁、雷尼替丁、普萘洛尔和抗流感疫苗等可能会降低黄嘌呤的肝清除率，提高血药浓度，故不推荐与多索茶碱同时给药。此外，上述药物不应与其他黄嘌呤衍生物合用，以避免代谢酶位点上的竞争性结合而导致清除速度较慢。另外，氟罗沙星、巴洛沙星与其联合使用可能发生相互作用[45-46]。

綜上所述，多索茶碱对COPD具有良好的临床疗效、安全性及耐受性，但其药理学机制仍不清楚，仍需进一步深入研究，并建立其血浆浓度与毒性事件之间关系，为广大医护工作者提供参考。

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