陈 杰，祁天明，董晓光，孙 赫

0 引言

有机磷农药中毒可诱发严重的全身炎症反应，对心、肺、肾等重要脏器造成严重损害[1]。特别是在急性期时，病情进展极为迅速。重症急性有机磷农药中毒患者病死率极高[2]。临床上治疗有机磷农药中毒主要采用抗胆碱能药与胆碱酯酶复活药相联合的策略，有着较好的治疗效果。阿托品与长托宁均是抗胆碱能药。近年研究认为，单用阿托品时剂量较大，不良反应多，联合长托宁治疗可提高疗效，减少不良反应[3]。本研究观察联合用药对重症急性有机磷农药中毒患者心肌损伤及炎症反应的改善作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2015年3月至2017年6月收治的104例重度急性有机磷农药中毒患者，随机分为研究组与对照组。研究组患者52例，男28例，女24例，年龄24～57岁，平均年龄(48.32±7.61)岁，中毒时间23～118 min，平均(58.64±21.79) min。农药种类包括乐果15例，敌敌畏27例，敌百虫5例，对硫磷4例，不明种类1例。对照组患者52例，男31例，女21例，年龄23～59岁，平均年龄(49.07±7.52)岁，中毒时间25～120 min，平均(58.92±22.08) min，农药种类包括乐果20例，敌敌畏24例，敌百虫4例，对硫磷2例，不明种类2例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①合并明确的有机磷农药中毒史；②符合重度急性有机磷农药中毒诊断标准，胆碱酯酶活力<30%，合并胆碱样中毒和毒蕈碱样中毒表现；③合并昏迷、抽搐、肺水肿等临床症状；④既往心功能正常；⑤遵医嘱行为良好；⑥临床资料完整。排除标准：①合并慢性心功能不全或心律失常；②合并心脏瓣膜病、心肌病、心包炎、心包填塞等；③合并冠心病、高血压及肝肾功能不全；④心源性休克；⑤其他药物中毒；⑥长托宁过敏；⑦明显自杀倾向。

1.3 治疗方法 两组患者入组后均给予常规的救治措施，包括补液、导泻、洗胃、吸氧、护肝、营养支持、脑水肿及肺水肿防治等对症治疗，同时给予胆碱酯酶复活药氯磷定治疗，0.75～1.0 g静脉注射，0.5 h后再注射1次，后续每4～6 h静脉注射0.5 g。对照组在此基础上联合阿托品(湖北科伦药业有限公司，国药准字H42021159，规格：2 ml∶1 mg，批号：201502387)治疗，5～20 mg/次，静脉注射，每次5～15 min，达到阿托品化后减量并维持阿托品化。胆碱酯酶活力>60%后停药。研究组在常规治疗基础上联合长托宁(成都力思特制药股份有限公司，国药准字H20020606，规格1 ml∶1 mg，批号：LST150138)与阿托品治疗，首先给予2～3 mg长托宁，经肌肉注射用药，5～10 mg阿托品经静脉注射用药，每次10～15 min。阿托品化后阿托品停药，给予长托宁维持阿托品化。胆碱酯酶活力>60%后停药。

1.4 观察指标 ①临床指标：阿托品化时间、胆碱酯酶(CHE)恢复时间、住院时间、治愈及反跳发生情况。②炎症因子：治疗前及治疗96 h后检测两组患者炎症因子水平，主要包括白细胞介素(IL)6、IL-8及肿瘤坏死因子α(TNF-α)，均采用ELISA法检测。③心肌损伤：治疗前及治疗96 h后检测两组患者心肌酶谱水平，以及乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBD)，均采用全自动生化分析仪测定。

2 结果

2.1 两组患者临床指标比较 研究组患者阿托品化时间、CHE恢复时间、住院时间均较对照组缩短(P<0.05)，反跳率低于对照组(P<0.05)。研究组治愈的率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者炎症因子比较 治疗后，两组患者IL-6、IL-8、TNF-α表达水平均降低(P<0.05)，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者心肌损伤水平比较 见表3。结果显示，治疗后，两组患者心肌酶谱水平均降低(P<0.05)；研究组LDH、CK、CK-MB、AST、α-HBD水平均低于对照组(P<0.05)。

表1 两组患者临床指标比较

表2 两组患者炎症因子比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表3 两组患者心肌损伤水平比较(U/L)

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

急性呼吸衰竭与心力衰竭是重度急性有机磷农药中毒主要的致死原因。有研究证实，有机磷中毒可不同程度损伤心肌，导致心力衰竭、心肌损伤、心动过速、心律失常等症状的发生[4]。大剂量有机磷农药短时间进入机体，乙酰胆碱大量蓄积，氧自由基随之大量产生，心肌细胞因氧供不足发生代谢障碍，进而引起横纹肌溶解、心肌间质水肿、充血及心肌断裂的发生[5]。目前认为该过程是有机磷农药中毒患者心肌损伤的具体机制。本研究中，两组患者治疗前心肌酶谱各指标水平均高于正常水平，表明患者心肌受到了严重损伤。

抗胆碱能药与胆碱酯酶复活药联合治疗是目前治疗有机磷农药中毒的主要策略，能够较快地缓解临床症状，有效改善预后[6]。阿托品是常用的抗胆碱能药物，通过减少乙酰胆碱蓄积改善缺氧症状，有利于保护心肌细胞。该药主要作用于M1、M2、M3受体，对M受体选择性较低。同时，阿托品对神经节、外周N受体及中枢神经系统的作用不明显，导致在临床治疗时需要大剂量的阿托品，不良反应较大[7]。长托宁是新型抗胆碱药。研究证实，长托宁可快速缓解有机磷农药中毒的临床症状，且并发症及死亡率低[8]。另有研究发现，长托宁在改善心率变异性及心律失常方面有着显著效果[9]。与阿托品不同，长托宁对N样、M样及中枢神经系统中毒症状均有良好的对抗效果。长托宁对M受体选择性高，无M受体上调作用，对M2受体无作用，因此对心肌细胞的影响较小[10]。本研究结果显示，治疗后，研究组LDH、CK、CK-MB、AST及α-HBD水平均低于对照组，表明联合用药时对心肌的保护作用优于单独应用阿托品。这可能与联合用药时抗胆碱作用机制更为全面、临床症状得到快速控制有关。此外，长托宁可通过恢复乙酰胆碱酯酶活性减少乙酰胆碱释放量，进而减少乙酰胆碱对横纹肌纤维的持续刺激，这可能也是研究组心肌损伤较轻的原因[11]。

抗胆碱能药用量不足是急性有机磷农药中毒救治失败的重要原因。用量不足时可导致胆碱能危象或无法尽早阿托品化，而用量过多又可能导致抗胆碱能药物中毒[12]。采用长托宁与阿托品联合治疗可有效避免以上问题的发生。阿托品可促进尽早阿托品化，长托宁有利于阿托品化的维持。同时，长托宁的中枢抗胆碱能作用还能缓解脑水肿症状。需要注意的是，长托宁生物半衰期约为10 h，而血药达峰时间为0.56 h，长效作用避免了反跳现象，快速起效有助于缓解临床症状，控制炎症反应[13]。本研究中，研究组患者阿托品化时间、CHE恢复时间、住院时间均较对照组缩短，反跳率低于对照组，治疗后研究组IL-6、IL-8及TNF-α表达水平均低于对照组，表明联合用药的治疗效率较高，能够有效控制炎症反应，降低反跳率。

综上所述，长托宁联合阿托品治疗可有效提高对急性有机磷农药中毒患者炎症反应的改善作用，减少心肌损伤，疗效较好。