唐荣彬，王若雨，吕金燕，朱金明

0 引言

乳腺癌发病率居女性肿瘤发病首位，且呈逐年上升的趋势。晚期乳腺癌常伴转移且容易复发，一直是临床治疗的重点和难点。针对已绝经且雌激素受体(Estrogen receptor，ER)阳性的晚期转移性乳腺癌患者，临床多采用内分泌治疗[1]。氟维司群作为非甾体类雌激素受体抑制剂，临床疗效已得到证实[2]，但不同剂量疗效是否存在差异，仍有待进一步研究。本研究观察了不同剂量氟维司群治疗雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者的治疗效果，旨在为该病的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究资料 以2014年6月至2016年1月经过我院确诊的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者68例作为研究对象，所有对象均符合以下纳入标准：①经内分泌治疗后进展或复发转移；②已绝经患者；③无氟维司群用药禁忌证；④预计生存时间超过1年；⑤未患有严重肝肾疾病、心血管疾病及糖尿病等。所有患者均已知情同意加入本研究。

研究对象中应用500 mg氟维司群治疗者31例(高剂量组)，应用250 mg氟维司群治疗者37例(低剂量组)，两组患者的年龄、孕激素受体情况及肿瘤转移情况等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组研究对象基线资料比较

1.2 治疗方法 高剂量组：第0、14、28 天对患者深部肌肉进行注射，两侧臀部各注射 250 mg。低剂量组：第0、14天只注射2支安慰剂，第28天予患者深部肌肉注射氟维司群 250 mg(安慰剂在外表看与试验药物相同)。两组患者均以28 d为1个治疗周期，最少治疗2个周期，直至病情进展或因不良反应无法耐受而停药。

1.3 随访及观察指标 56 d随访1次，复查CT或MRI，进行疗效评价，同时，评估并记录不良反应(ADR)发生情况。

治疗效果评价采用世界卫生组织(WHO)实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1)，包括完全缓解(Complete remission，CR)，肿瘤病灶完全消失；部分缓解(Partial remission，PR)，基线病灶长径总和缩小幅度>30%，未发现新病灶；病灶稳定(Stable disease，SD)，病灶长径总和缩小幅度<30%，未发现新病灶；疾病进展(Progressive disease)，病灶面积长径总和增大幅度超过20%或出现新病灶。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/病例数×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)≥24周/病例数×100%。无进展生存期PFS的计算为从治疗开始日期到疾病进展的日期或者死亡日期。

记录并评估注射部位疼痛/瘙痒、恶心、头痛、潮热、乏力及关节疾病等不良反应的发生情况，不良反应严重程度按照WHO急性、亚急性毒性标准分为0～Ⅳ级。

1.4 统计分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料比较根据资料类型采用t检验或非参数检验，计数资料的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank法检验不同剂量组间生存情况差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 两组均无完全缓解(CR)患者。高剂量组中部分缓解(PR)占9.7%，疾病稳定(SD)占38.7%；低剂量组中部分缓解(PR)占8.1%，疾病稳定(SD)占35.1%。高剂量组的客观有效率和临床获益率略高于低剂量组，但差异无统计学意义(χ2=4.29，P=0.04)。见表2。

高剂量组的中位PFS时间为5.5个月，低剂量组的中位PFS时间为4.9个月，两组的生存差异经Log-rank检验有统计学意义(χ2=4.04，P=0.04)，见图1。

2.2 不良反应 两组患者注射部位疼痛、恶心、头痛、潮热及乏力等不良反应的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

图1 两组患者生存状况

表2 两组患者疗效评价情况(例，%)

表3 两组患者不良反应发生情况

3 讨论

乳腺癌的发病和死亡形势比较严峻[3]，给社会和家庭带来了沉重的健康和经济负担。乳腺癌是激素依赖性肿瘤，对于已经绝经的雌激素受体阳性转移患者，内分泌治疗已成为常规治疗方法之一，临床首选芳香化酶抑制剂进行治疗，但其存在药物抵抗及耐药风险[4-5]。近年来，氟维司群等新型雌激素受体拮抗剂逐渐应用于临床，既往多采用250 mg剂量进行治疗，但也有研究者认为，加大氟维司群应用剂量可能会增强其治疗效果[6]。为延长绝经后雌激素受体阳性乳腺癌转移患者的生存时间，提高其生存质量，选择合适的内分泌治疗药物及剂量具有重要临床意义。

本研究结果显示，两组患者的客观有效率和临床获益率相近，差异无统计学意义，但500 mg氟维司群组的中位SPF时间较250 mg氟维司群组延长，显示其可以改善患者预后。Pritchard等[7]的研究纳入144例一线内分泌治疗后进展的已绝经激素抗体阳性乳腺癌患者，结果显示，500 mg氟维司群组患者的客观有效率为15.2%，显著高于250 mg剂量组的8.5%，且500 mg组的SFP为6.0个月，高于250 mg剂量组的3.1个月，与本研究结果一致。氟维司群的作用机制与芳香化酶抑制剂不同，其可以干扰雌激素受体与内源性雌激素结合，从而阻断雌激素调剂的基因转录通路，下调雌激素受体表达，最终抑制乳腺癌肿瘤细胞的增殖[8]。此外，氟维司群除具有亲和力强、无激素样作用、效果呈现剂量依赖性及与一线药物无交叉耐药等特性外，其安全性及耐受性也较高，不会引起子宫内膜增殖等不良反应，且本研究结果显示，高剂量与低剂量的氟维司群不良反应发生情况比较差异无统计学意义，与国内外研究[9-11]一致。

综上所述，500 mg氟维司群可改善雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者的生存状况，未增加不良反应的发生，具有较高的临床应用价值。