李婷婷，张迎娜，吕 杰，赵 雪，张 婧，孟 云，任 璐，方 华，杨俊红，张运克，高 峰，白宏英

1) 郑州大学第二附属医院神经内科 郑州 450014 2) 郑州大学医药科学研究院神经免疫学研究室 郑州 450052 3)河南中医药大学第一附属医院脑病科 郑州 450008

女，1964年10月生，教授，主任医师，硕士生研究生导师，研究方向：脑血管病，E-mail:hybai@126.com

抗GQ1b 抗体综合征是可同时累及中枢和周围神经系统的自身免疫性疾病，典型表现为眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍，包括Miller-Fisher综合征(MFS)、有眼外肌麻痹的吉兰-巴雷综合征(GBS)、Bickerstaff′s脑干脑炎(BBE)和急性眼肌麻痹[1]。该类疾病所有年龄段均可发病，各亚型间临床表现常常重叠[2]，诊断存在一定的难度，治疗与预后也不同；Matsui等[3]指出不同地域之间患者临床特点也会有不同。本文回顾性分析了河南省22例抗GQ1b抗体综合征患者的临床特点，现报道如下。

1 对象与方法

1.1病例来源及分组收集2013年1月至2018年3月于河南省(郑州大学)医药科学研究院神经免疫学研究室进行抗神经节苷脂抗体检查的815例患者的血清神经节苷脂抗体谱检验报告，筛选出其中抗GQ1b IgG抗体阳性患者的信息，经患者知情同意，收集患者临床资料。入组标准：①血清抗GQ1b IgG抗体阳性。②满足2001年Odaka等[1]提出的抗GQ1b抗体综合征诊断标准。③满足2013年Shahrizaila等对抗GQ1b 抗体综合征各亚型及2014年李海峰对GBS和MFS的新分类诊断标准[4-5]。④患者临床资料完整。最终入组患者22例，其中男10例，女12例，发病年龄3～73岁，中位年龄20.5岁。本研究经郑州大学伦理委员会批准。回顾性分析患者的发病诱因、临床表现、辅助检查、治疗及预后等临床资料，出院后行门诊或电话随访。将22例抗GQ1b抗体综合征患者按血清是否单一抗GQ1b抗体阳性进行分组[4-5]，即仅抗GQ1b抗体1项阳性组(4例)，多抗体阳性组(18例)，对比两组患者的临床表现。另将22例患者按是否应用一线免疫药物治疗分为2组。一线免疫治疗组{给予丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d)，共3～5 d]治疗10例，给予甲强龙激素冲击治疗(0.5～1.0 g/d，连续应用3～5 d后逐渐减量)2例，同时给予丙种球蛋白+激素治疗(使用剂量同上)患者5例。本文中一线免疫治疗仅包括大剂量糖皮质激素冲击和静注人丙种球蛋白治疗}和临床对症治疗组(5例)，分析2组疗效有无差异。

1.2抗神经节苷脂IgG抗体的检测严格按照欧蒙印迹法试剂盒(购自欧蒙医学实验诊断股份公司)说明书进行操作，根据抗原着色带的信号强度值进行抗体结果的判定。

1.3意识障碍评定和mRS评分[6]患者意识障碍根据Glasgow昏迷评定量表评定，最高分为15分，表示意识清楚；12～分为轻度意识障碍；9～分为中度意识障碍；8分以下为昏迷，分数越低则意识障碍越重。按照mRS评分标准对患者治疗前后神经功能恢复状况进行评分。

1.4统计学处理采用SPSS 21.0进行分析，不同治疗组疗效比较采用非参数Kruskal-Wallis检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1临床特点见表1。

表1 22例患者临床特点

MFS/GBS：MFS与GBS重叠型；BBE/GBS：BBE与GBS重叠型

2.2辅助检查

2.2.1 抗神经节苷脂抗体 22例患者中仅抗GQ1b抗体1项阳性4例，均无意识障碍发生；多抗体阳性18例，有5例出现意识障碍，分别为抗GQ1b/GD1b抗体阳性2例、抗GQ1b/GM2抗体、抗GQ1b/GT1b/GD1b抗体、抗GQ1b/GT1b/GM2/GM3抗体阳性各1例。根据Glasgow昏迷评定量表计算，5例意识障碍患者评分分别为5分、9分、10分、12分、13分，属于轻度意识障碍2例，中度意识障碍有2例，昏迷1例。18例多抗体阳性患者中有5例均接受丙种球蛋白治疗，分别在治疗8～12 d后复查血清抗神经节苷脂抗体，其中4例抗GQ1b IgG抗体转阴性，1例无变化(其血清抗GQ1b/GT1b抗体阳性)。

2.2.2 其他辅助检查 所有患者均接受脑脊液、血清抗GQ1b抗体及头颅磁共振检查，其中出现脑脊液蛋白-细胞分离9例，磁共振异常3例(其中脱髓鞘病变2例，头颅外伤后MRI示多发神经中断损伤预后不良1例)，血清抗GQ1b抗体均是阳性，接受四肢肌电图检查3例(其中2例示四肢多发性周围神经脱髓鞘病变)。

2.3治疗及预后经一线免疫治疗的17例患者中16例预后较好，经临床对症治疗的5例患者中4例预后较好；两组疗效比较差异有统计学意义(P=0.018)。

18例多抗体阳性患者中有5例患者复查血清抗神经节苷脂抗体，此5位患者均接受丙种球蛋白治疗，其中4例患者抗GQ1b IgG抗体转阴性，其共济失调、四肢无力、眼睑下垂症状较前明显好转。22例患者中症状无改善者2例，均为MFS/GBS重叠型，其中1例患者20余天前曾有头部外伤史，入院时意识浅昏迷，瞳孔不等大，给予营养神经药物应用后，意识好转，但逐渐出现四肢麻木，腱反射减弱，眼外肌麻痹症状，血清抗GQ1b/GM2抗体阳性，头颅磁共振显示多发神经中断损伤，预后不良。另1例患者临床表现为意识障碍，言语不清，呼吸困难，四肢无力，腱反射消失，血清抗GQ1b/GD1b抗体阳性，呼吸机辅助呼吸，给予丙种球蛋白及营养神经药物治疗，症状无明显改善。

3 讨论

抗GQ1b抗体综合征是由空肠弯曲菌、流感嗜血杆菌等微生物感染，诱导产生的抗GQ1b抗体与动眼神经、滑车神经、外展神经、肢体的肌梭和脑干的GQ1b抗原结合，从而导致中枢和周围神经系统病变的自身免疫连续性疾病。该综合征于2001年由Odaka等[1]提出，临床上较少见，在各个年龄段均可发病；大多数患者存在前驱感染病史，如上呼吸道感染、腹泻[7-9]；具有眼外肌麻痹、共济失调和意识障碍等典型临床表现；脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，肌电图检查结果可呈神经源性损害[10]，血清抗GQ1b抗体阳性；病程呈自限性，预后良好。本研究中22例河南省患者无性别差异，发病年龄3～73岁，14例发病前有感染病史，其中上呼吸道感染较常见，与既往大样本研究[1,3]中前驱感染史多为上呼吸道感染结果相一致。

神经节苷脂是一族由脂类和糖基组成的膜性糖脂，广泛分布于全身各组织细胞膜的外表面，以神经系统含量最丰富，具有稳定细胞膜、参与冲动传导、干扰受体功能和生长调节等作用。神经节苷脂可分为GM1、GD1a、GT1b、GQ1b等。此前，因咽-颈-臂型无力、典型或不完全型MFS、MFS叠加GBS、BBE患者均可检测到血清抗GQ1b抗体，故将以上几种临床症候群统称为抗GQ1b抗体综合征[4]，患者血清抗GQ1b IgG抗体阳性是该综合征的确诊依据，某些MFS/GBS及BBE/GBS患者血清中可同时检测出多种神经节苷酯抗体。另外有研究[11-12]证实，人类动眼、滑车、展、舌咽和迷走神经的髓外部分及神经-肌肉接头处以及肌梭内Ⅰa类传入纤维、背根神经节中一些大的神经元中GQ1b高表达，脑干网状结构中GQ1b也高表达，解释了眼外肌麻痹、感觉性共济失调或意识障碍的原因。以往文献[13-14]对抗GQ1b抗体综合征患者发生意识障碍时血清是否仅抗GQ1b抗体阳性没有区分。本文中当患者血清仅抗GQ1b抗体阳性时，患者均无意识障碍发生，但多抗体阳性时患者可表现出意识障碍，推测GQ1b抗体可能与GD1b、GT1b、GM2、GM3抗体共同作用引起意识障碍。

目前，血清抗GQ1b抗体的高灵敏度和特异性有助于临床医师尽早确认诊断。Guisset等[15]报道抗GQ1b抗体与MFS密切相关，即使临床表现不完整，血清高水平的抗GQ1b抗体存在也有助于确诊MFS。在临床症状出现后该抗体迅速升高，而当症状消失后该抗体滴度回落，有文献[16]报道在发病1个月后血清中检测不到抗GQ1b抗体，但本研究的5例有复检结果的患者，其中4例于治疗后8～12 d血清抗GQ1b抗体转阴，因此临床上检测该抗体应把握好时间，以免漏检。

抗GQ1b抗体综合征患者临床表现往往不典型，可表现为共济失调、眼外肌麻痹、腱反射消失或亢进、意识障碍、瞳孔散大、周围神经感觉障碍、面神经麻痹、咽-颈-臂无力等。本研究中患者最主要的临床表现为四肢无力、腱反射减弱或消失、球麻痹，因此，当患者临床表现不典型时，应结合主要临床表现、脑脊液、神经电生理、磁共振、血清抗GQ1b抗体检查以明确诊断。国内外文献[1-2,13-14]报道免疫球蛋白、血浆置换、糖皮质激素及免疫球蛋白联合大剂量糖皮质激素治疗抗GQ1b IgG 抗体综合征有效，本研究中一线免疫治疗疗效较临床对症治疗更好，因此抗GQ1b抗体综合征患者应尽早接受血浆置换、免疫球蛋白或糖皮质激素治疗。有文献[17]报道，在急性GBS模型中通过补体途径中和因子C1q功能可以减轻神经损伤，产生神经保护作用。抗GQ1b抗体综合征是预后良好的疾病，仅有并发癫痫、肺水肿以及有脑干损害引起意识障碍的患者可能有死亡风险[7,16,18]，本研究中无死亡病例，有2例患者预后不佳，其中1例与其原发病头部外伤有关，另1例累及呼吸肌，症状较重，患者需呼吸机辅助呼吸。

综上所述，河南省抗GQ1b抗体综合征患者多有前驱感染病史，其中上呼吸道感染较常见；主要临床表现为四肢无力、腱反射减弱或消失、球麻痹;抗GQ1b IgG抗体在急性期滴度较高，静脉注射免疫球蛋白可使抗体滴度下降;一线免疫治疗较临床对症治疗疗效更好。推测GQ1b抗体可能需要联合其他抗体共同作用才能引起患者意识障碍，由于本研究收集病例较少，数据有限，此结论有待进一步研究证实。