曹传龙， 刘婉晴， 张清

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指患者在睡眠期间反复发生上气道部分或完全阻塞而导致的频繁发生的通气不足或呼吸暂停的一类睡眠相关呼吸系统疾病[1]。OSAHS在成人中的发病率较高，在中年男性中的发病率为2%～4%[2]，在65岁以上老年人中的发病率约为50%[3]。此类疾病严重影响患者及家人的生活质量，已有很多文献报道了此病导致的严重后果，如与嗜睡相关的车祸、高血压、心血管疾病、认知障碍、糖尿病、脑卒中、阿尔茨海默病等[4-10]，甚至死亡[11]。

目前对OSAHS的研究主要集中于上气道[12-13]和脑功能[14]等方面，对OSAHS患者大脑灰质结构的研究也日趋增多。Macey等[15]在2002年首次报道了OSAHS患者脑灰质结构的异常，随后多位学者基于MRI的研究中也发现OSAHS患者的脑灰质结构存在异常[16-19]，但是这些研究结果不尽相同，甚至互相矛盾。研究者采用的图像后处理方法也不一致，包括基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry,VBM)及FreeSurfer等方法。本文旨在介绍对OSAHS患者在不同脑区结构改变的研究进展。

边缘系统

1.海马及海马旁回

海马在记忆和学习过程中极为重要[20]。一项动物实验研究结果显示，慢性发作性缺氧的海马区可见明显的细胞凋亡[21]。在人和动物中海马是很容易遭受缺氧损害的部位[22]。2002年，Macey等[15]对21例OSAHS患者和21例正常被试的数据进行对照分析，这是最早对OSAHS患者的脑灰质结构进行MRI分析的相关研究，首次采用VBM方法对脑灰质结构的MRI数据进行处理，结果显示OSAHS患者中双侧海马的灰质体积减小，推测海马结构与呼吸暂停后的吸气发作相关，似乎在呼吸过程中起到兴奋作用。2003年，Morrell等[23]同样采用VBM方法对7例男性OSAHS患者及年龄、利手相匹配的7例健康被试的MRI数据进行后处理，结果显示OSAHS患者左侧海马灰质体积萎缩，作者推测患者灰质损失是缺氧造成的结果。2006年，Morrell等[24]扩大了研究样本的数量，对22个OSAHS患者和年龄、利手相匹配的17个对照被试进行研究，依旧采用VBM方法处理数据，结果显示OSAHS患者不仅左侧海马灰质出现萎缩，在双侧海马旁回也可见灰质萎缩。2011年，Torelli等[25]在Neuroimage上发表研究文章，指出OSAHS患者的脑灰质结构发生了变化，他的研究团队首次采用两种不同的脑体积测量方法对16例右利手中重度OSAHS患者和14例右利手正常被试进行了对照研究，采用优化VBM方法，发现OSAHS患者的双侧海马和外侧颞叶脑区的灰质呈萎缩改变；而采用FreeSurfer方法处理数据，结果显示OSAHS患者右侧海马及尾状核的体积减小，作者推测OSAHS病变可以增加患者大脑对老化及其它临床和病理事件的敏感性。2014年，彭万达等[26]依据睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index,AHI) 将受试者分为轻、中、重度OSAHS组及单纯鼾症组，采用颅脑MRI常规序列及垂直于双侧海马的液体衰减反转恢复(FIAIR)序列进行成像，根据Schehens标准对所有被试的大脑海马体积的萎缩程度进行评分，结果发现随着OSAHS严重程度的加重，海马体积的萎缩程度及与脑白质病变相关的侧脑室周围高信号灶的评分呈升高趋势，而且患者的认知功能评分尤其是蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)评分呈下降趋势。同年，Weng等[18]发表了第一篇关于OSAHS患者脑灰质结构MRI研究结果的Meta分析的文章，作者归纳分析了8项采用VBM方法处理脑灰质结构MRI数据的相关研究(共纳入213例OSA患者，195例正常对照被试)，发现OSAHS患者主要在双侧海马灰质发生了萎缩，这可能与该患者群体中常见的神经认知加工异常有关。

虽然目前已有较多的研究结果表明OSAHS患者的海马出现了萎缩[15,17-18,23-25]，但仍有多位研究者对此提出了质疑。2005年，O'Donoghue等[27]发表了一篇纵向对比OSAHS患者脑灰质结构MRI表现的文章，共27例未经治疗的男性重度OSAHS患者和24例年龄相匹配的健康男性被试被纳入了此项采用VBM分析方法的研究中，结果显示OSAHS患者治疗前的脑灰质体积与对照组间的差异无统计学意义，其中23例患者在经过6个月的持续气道正压治疗(continuous positive airways pressure treatment，CPAP)后，亦未发现与对照组间的脑灰质体积存在明显差异，仅发现了全脑体积的轻度减小。与O'Donoghue等[27]报道的结果基本一致。Huynh等[28]也进行了一项纵向对比研究，研究对象为27例未经治疗的男性中重度OSAHS患者和7例年龄及受教育程度相匹配的正常被试，在治疗前采用VBM方法并没有发现OSAHS患者与对照组间的脑灰质体积存在明显差异，其中14例患者接受了2个月的CPAP治疗、13例患者接受了2个月的假鼻CPAP治疗，采用VBM方法进行分析，结果显示与对照组比较，2个患者组中亦没有发现脑区灰质体积的差异有统计学意义，仅仅观察到夜间低氧血症的持续时间与双侧颞叶灰质的体积呈负相关，这可能提示OSAHS患者在夜间出现的低氧血症与其脑灰质体积的下降有一定相关性。O'Donoghue等[29]于2010年进行的一项多中心联合研究所获得的结果与他们之前的研究结果[23-24,27]之间相互矛盾，该研究观察了60例OSAHS患者及60例健康被试(对照组)的脑灰质体积，数据处理采用优化的VBM方法，并没有发现OSASH患者的海马灰质发生萎缩，但发现OSAHS患者右侧颞中回和小脑部分区域的灰质体积较对照组减小。

近年来，关于OSAHS患者海马灰质肥大的报道也有不少，但其机制尚未阐述清晰。2013年，Rosenzweig等[30]首次报道OSAHS患者海马灰质出现肥大，他们招募了32个OSAHS患者和32个相匹配的对照被试，采用FreeSurfer的方法发现OSAHS患者双侧海马灰质出现肥大，作者认为该结果可能提示人脑对神经胶质缺血进行了预调节。2016年，Kim等[31]采用基于形变的形态测量学(deformation-based morphometry,DBM)的方法发现OSAHS患者经CPAP治疗之后原本出现萎缩的海马齿状回和小脑齿状核出现体积的恢复，作者推测这可能是因为人脑应对氧化应激反应，产生代偿性神经再生效应。

2.前扣带回皮质

前扣带皮质(anterior cingulate cortex，ACC)作为边缘系统的一部分，是人类参与各种自主神经控制、认知和情感功能的关键结构[32]。研究证实ACC参与中枢神经系统对心血管和呼吸功能的控制机制[33]。自从Macey等[15]第一次报道了OSAHS患者的ACC灰质体积减小，后续的多项研究也证实了此结论[31,34-36]。其中，Lin等[35]采用VBM方法证实了手术前后OSAHS患者的ACC灰质体积均小于对照组，因此作者认为OSAHS患者ACC结构的损害是不可逆的。然而，2017年Baril等[37]采用VBM和Freesurfer两种方法分别进行数据处理，结果均显示中老年OSAHS患者左侧后扣带回皮质的体积较对照组增加，而且增加程度与低氧血症的改善程度呈正相关。在2017年一项最新的Meta分析中，Shi等[19]对15项采用VBM方法处理OSAHS患者MRI数据的研究结果进行分析，包括353例未经治疗OSAHS患者和444例健康被试，结果显示OSAHS患者双侧ACC及扣带旁回灰质体积较对照组减小，且减小程度与BMI值及年龄呈正相关。

3.脑岛、杏仁核及乳头体

脑岛和前扣带回共同组成了突显网络，突显网络参与探测、整合和过滤感觉、自主和情感的相关信息[38]。尽管大部分研究结果显示OSAHS患者的脑岛灰质体积发生了异常改变，但相关结果间存在较大争议。如Tahmasian等[17]于2016年发表了一篇Meta分析的文章，分析结果显示OSAHS患者的右基底节外侧的杏仁核-海马及右侧中央脑岛的体积萎缩，患者表现出相应的功能障碍。同时，Joo等[36]于2013年的一项研究结果显示，OSAHS患者的脑岛皮质的体积减小，且减小程度与呼吸暂停最长持续时间的增加程度呈正相关。然而，Lin等[35]于2016年的一篇相关研究报道中指出OSAHS患者的脑岛灰质体积增加，且与早期白细胞凋亡的程度呈正相关。

2014年，Fatouleh等[39]发表了一项与阻塞性睡眠呼吸暂停中肌肉交感神经兴奋相关的大脑功能和结构研究，他们对17个OSAHS患者及15个对照被试的脑灰质结构和功能数据进行分析，与对照组相比，分别发现OSAHS患者双侧杏仁核等区域灰质萎缩、初级运动皮层等区域灰质肥厚和前额叶皮层等区域脑功能异常，且这些结构变化与功能变化之间没有重叠的区域，作者推测夜间阻塞性呼吸暂停的重复发作导致的窒息性损伤不是交感神经兴奋的主要原因。然而，Baril 等[37]采用VBM和FreeSurfer两种方法对同一批OSAHS患者和对照被试脑灰质结构数据进行了分析，在采用VBM方法没有发现两组间明显结构差异的情况下，FreeSurfer的处理结果显示OSAHS患者右侧杏仁核体积增大，且与呼吸紊乱程度呈正相关。

2008年，Kumar等[40]招募了43个OSAHS患者和66个对照被试，采用人工标记的方法发现OSAHS患者双侧乳头体体积减小，同时患者记忆力及空间定位能力出现相应下降。

基底神经节、丘脑及小脑

基底神经节(或基底核)是位于前脑基部的脊椎动物(包括人类)的大脑中不同来源的一组皮质下核，它与各种功能有关，包括：自主运动的控制，程序化学习，常规行为或“习惯”，如牙齿磨牙，眼睛运动，认知[41]和情感。2009年，Yaouhi等[42]使用优化VBM技术报道了OSAHS患者左侧豆状核、壳核、苍白球灰质体积减少。然而，Kumar等[43]同样采用VBM的方法推翻了前者的观点，发现了OSAHS患者壳核的肥大。Joo等[34]应用优化VBM方法报道了OSAHS患者双侧尾状核灰质体积的减小。Torelli[25]应用另一种方法FreeSurfer证明OSAHS患者双侧尾状核灰质体积的减小。

丘脑是大脑间脑背部大块灰质，具有多种功能，如感觉信号(包括运动信号)向大脑皮层传递[44, 45]，以及意识，睡眠和警觉性的调节。Joo等[34]采用VBM的方法和Rosenzweig等[30]采用FreeSurfer的方法相继发现了OSAHS患者双侧丘脑灰质萎缩。然而，Rosenzweig等[46]的研究结果表明OSAHS患者在经过一个月CPAP治疗和最佳支持照顾之后，右侧丘脑较前体积有所恢复，而且Epworth嗜睡量表评分和延迟逻辑记忆的得分也显著升高。

虽然小脑是运动控制系统的重要组成部分，但它也与广泛的大脑区域相关，包括皮层关联区域和边缘结构。通过这些联系，小脑参与呼吸调制[47]，感觉运动，运动学习，情感功能，甚至社会功能。小脑对于保持睡眠也很重要[48]，睡眠缺失可能会影响小脑功能。Yaouhi等[42]报道了OSAHS患者小脑的灰质体积减小，推测OSAHS患者的脑体积变化可能早于神经功能异常。随后，Joo等[34]也报道了OSAHS患者小脑灰质萎缩，并推测OSAHS患者常见的记忆障碍、情感和心血管障碍、执行功能障碍、自主神经和呼吸控制失调可能与小脑灰质区域的形态学差异有关。Morrell等[29]也发现了OSAHS患者左侧小脑半球灰质萎缩，推测小脑的萎缩可能导致运动功能障碍和工作记忆障碍，对日常工作会产生负面影响。Kim等[31]也证实了OSAHS患者小脑灰质体积的减少。然而，也有少数报道与前面的研究结果不一致，例如Fatouleh等[39]研究表明虽然OSAHS患者左侧小脑皮质有变薄，但小脑灰质体积明显增加。

大脑皮质区域

大多数研究表明OSAHS患者大脑皮质区域多处出现灰质体积减小，如Macey等[15]早在2002年就采用VBM方法得出OSAHS患者额叶、顶叶及颞叶皮质灰质萎缩的结论，推测额、顶叶区域损害可能导致OSAHS患者出现认知功能障碍。2009年，Yaouhi等[42]对16个OSAHS患者及年龄、教育、利手相匹配的14个正常人的脑灰质结构和代谢进行研究，采用优化的VBM处理磁共振脑灰质结构数据， 发现OSAHS患者多处脑灰质萎缩，尤其以右侧额、顶、颞、枕叶灰质为主，同时对所有被试进行静息态PET数据采集，发现在右侧楔前叶、中后扣带回、顶枕叶、前额叶等区域代谢降低。同时，该研究还对被试进行了一系列神经心理量表测试，相比于对照组，OSAHS患者在多项神经心理学量表测试中均没有明显异常，仅表现出白天嗜睡以及记忆、运动区域存在轻微的损害，作者认为在出现明显的神经心理学异常之前，OSAHS患者大脑灰质结构及代谢已发生了改变。2010年，Joo等[34]报道了OSAHS患者在左侧直回、双侧额上回、左侧中央前回、双侧额叶边缘回及双侧颞下回出现了明显的灰质萎缩。2011年，Canessa等[49]研究结果表明OSAHS患者在治疗前出现左侧海马、左侧顶后叶皮质及右侧额上回灰质萎缩，经系统治疗后OSAHS患者的注意力、记忆力及执行功能得到了明显的改善，同时额叶及海马结构出现了灰质体积的增加。同年，Torelli等[25]也证明了OSAHS患者内侧颞叶灰质萎缩。2013年，Joo等[36]分析了38个男性重度OSAHS患者及36个年龄相匹配的男性正常被试的全脑皮层厚度，发现OSAHS患者在眶直回、背外侧/腹内侧前额叶、中央前回、顶下叶以及基底外侧颞叶局部皮质厚度变薄，同时发现顶下叶皮质变薄与呼吸觉醒事件增多有关，背外侧前额叶区及中央旁回皮质变薄与呼吸暂停最长持续时间增加程度呈正相关。2013年，Zhang等[50]报道了OSAHS患者前额叶内侧及左侧前额叶背侧的灰质萎缩，同时功能连接降低，而且右侧前额叶背侧功能连接程度与呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index, AHI)成负相关。2014年，Fatouleh等[39]的研究结果亦显示OSAHS患者的内侧前额叶及枕叶的灰质萎缩，但是双侧初级运动皮层及左侧前运动皮层的灰质体积却明显增加。2017年，Baril等[37]采用两种脑体积测量方法对OSAHS患者的脑灰质结构数据进行分析，结果显示OSAHS患者的左外侧前额叶皮层、右侧额极、右外侧顶叶以及额下回的灰质体积增加，作者认为灰质的肥厚与间歇性低氧、呼吸紊乱及碎片睡眠有关。

儿童OSAHS患者的脑灰质结构

虽然近5%的学龄儿童可罹患OSAHS[51]，但对于儿童OSAHS患者的脑灰质结构进行研究者相对较少。2014年Chan等[52]发表了第一篇关于儿童OSAHS患者脑灰质结构MRI研究的文献，他们采用VBM方法进行分析，结果显示在儿童OSAHS患者中前额叶及颞叶区域出现了灰质萎缩，而且灰质体积占脑总体积的比例与精细视觉调节评分呈负相关。Lv等[53]的研究中采用FSL(FMRIB's Software Library)软件内的FIRST工具(FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool)，发现儿童OSAHS患者的左侧丘脑腹后核及背内侧核的体积明显减小，但苍白球的外侧及内侧部分区域的体积增加。2017年，Philby等[54]采用VBM方法对儿童OSAHS患者进行分析，发现上额叶、前额叶、腹内侧前额叶、上顶叶、外顶叶和上颞叶皮质及脑干灰质萎缩，证实了儿童OSAHS患者亦可出现神经元及神经胶质细胞的萎缩，但是由于该研究中报道的OSAHS患者的病程不详，不能排除神经元发育延迟、神经损伤等其它原因造成的灰质萎缩。

总之，目前关于OSAHS患者大脑灰质的改变争论很大，其中大多数研究结果都支持OSAHS患者多个脑区灰质萎缩的观点，尤其是边缘系统的萎缩，但是有部分研究并未发现任何脑区的灰质萎缩，甚至少数研究结果显示部分脑区的灰质肥大，笔者认为可能的原因主要有如下三点：①虽然大多数研究中都采用VBM方法进行数据的处理和分析，但是所使用的VBM软件的版本及统计阈值不同，如O' Donoghue等[27]采用VBM并没有发现脑区灰质的异常，原因在于他们与之前研究比较，其采用的VBM版本更新，而且统计阈值范围更严格；②图像后处理方法不同，虽然大多数研究中采用VBM方法进行图像后处理，但是还有部分研究(如Torelli等[25]、Rosenzweig等[30]和Baril等[37])采用FreeSurfer的方法，少数研究中还采用了其它一些相对少见的方法，如Kumar等[40]采用的人工标记法、Kim等[31]采用的DBM(deformation-based morphometry)方法和Lv等[53]采用的FIRST(FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool)方法。由于各种后处理方法测量脑灰质的算法不同，结果也有所不同，如Torelli等[25]和Baril等[37]采用VBM和FreeSurfer两种方法对同一批OSAHS患者脑灰质结构数据进行了分析，但两种后处理方法得出的结果并不一致；③研究被试的疾病严重程度、病程、合并症及认知程度不一样，如Baril等[37]研究的结果与之前的脑灰质结构萎缩的研究结果不同，他们发现了OSAHS脑灰质结构肥大。该研究的被试没有明显的嗜睡、抑郁、焦虑和认知障碍等临床症状，这可能是OSAHS症状前期脑水肿、反应性神经胶质增生、神经元分支和β-淀粉样蛋白沉积增加等适应性脑机制导致灰质肥大，而之前的研究中被试的临床症状较明显，可能处于疾病进展的后期，慢性OSAHS会导致神经元损伤并引起认知功能下降，进而出现灰质萎缩。

综上所述，大量研究已经证实了OSAHS患者的脑灰质结构存在显著的改变，为深入揭示OSAHS患者神经认知功能异常的病理机制提供了重要线索。但是目前很多研究结果并不一致，可能是由于VBM的版本不同、图像后处理分析方法不同及研究对象不同(OSAHS患者疾病严重程度、病程、合并症、认知程度等)等多种原因造成的[18,19,55-57]。未来应该鼓励多中心研究采用更先进的图像处理技术对大样本量的、处于不同病程的OSAHS患者的脑灰质结构进行综合分析，尤其应着重研究间歇性低氧、呼吸紊乱以及睡眠破碎对OSAHS病程的影响。