杨光 程越朋 孙鑫

[摘要] 目的 探讨丁苯酞注射液治疗分水岭脑梗死（CWI）患者的疗效及其对脑血流动力学的影响，阐明丁苯酞对CWI患者的药理作用机制。 方法 选取78例CWI患者，随机分为观察组和对照组，两组患者均采用脑梗死常规治疗方案，观察组在此基础上加用丁苯酞注射液100 mL，bid静脉滴注，2周为1个疗程;观察两组患者治疗前后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和疗效评价、双侧大脑中动脉（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及差值（DVp、DVm）等脑血流动力学指标。 结果 治疗后观察组患者NIHSS评分为（4.12±1.23）分，对照组NIHSS评分为（6.36±2.01）分，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者治疗痊愈率为34.2%，显效率为34.2%，好转率为26.3%，对照组患者治疗痊愈率为30.0%，显效率为27.5%，好转率为22.5%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者治疗后Vp为（71.93±6.02）cm/s，Vm为（36.72±2.86）cm/s，DVp为（17.92±2.41）cm/s，DVm为（9.01±1.78）cm/s，对照组患者治疗后Vp为（62.19±5.18）cm/s，Vm为（33.02±2.37）cm/s，DVp为（26.13±2.29）cm/s，DVm为（14.98±1.98）cm/s，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 丁苯酞注射液能够纠正CWI患者脑血流动力学异常，改善CWI患者症状，安全有效。

[关键词] 分水岭脑梗死;丁苯酞注射液;脑血流动力学

[中圖分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）01-0020-03

Efficacy of butylphthalide injection in the treatment of patients with cerebral watershed infarction and its effect on cerebral hemodynamics

YANG Guang CHENG Yuepeng SUN Xin

First Department of Neurology， the Fifth People's Hospital of Dalian City， Dalian 116021， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of butylphthalide injection in the treatment of patients with cerebral watershed infarction（CWI） and its influence on cerebral hemodynamics， and to elucidate the pharmacological mechanism of butylphthalide in patients with CWI. Methods 78 cases of CWI were selected and randomly divided into observation group and control group. Both groups were treated with conventional treatment plan for cerebral infarction. The observation group was also given 100 mL of butylphthalide injection， intravenous infusion based on the above basis， with 2 weeks for a course of treatment. The National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） score and efficacy evaluation， bilateral brain Peak flow velocity（Vp）， mean flow velocity（Vm）， and difference（DVp， DVm） cerebral hemodynamics in the middle artery（MCA） of two groups before and after treatment were observed. Results After treatment， the NIHSS score of the observation group was（4.12±1.23）， and the NIHSS score of the control group was（6.36±2.01）， and the difference between two groups was statistically significant（P<0.05）. There was statistically significant difference in the cure rate（34.2% vs 30.0%）， effective rate（34.2% vs 27.5%） and improvement rate（26.3% vs 22.5%） between the observation group and the control group（P<0.05）. After treatment， there was significant difference in Vp[（71.93±6.02）cm/s vs （62.19±5.18） cm/s]， Vm[（36.72±2.86） cm/s vs （33.02±2.37） cm/s]， DVp[（17.92±2.41） cm/s vs （26.13±2.29） cm/s]， DVm[（9.01±1.78） cm/s vs （14.98±1.98） cm/s] between the observation group and the control group（P<0.05）. Conclusion Butylphthalide injection can correct the abnormality of cerebral hemodynamics in patients with CWI and improve the symptoms of CWI patients， which is safe and effective.

[Key words] Cerebral watershed infarction; Butylphthalide injection; Cerebral hemodynamics

分水岭脑梗死（cerebral watershed infarction，CWI）是指发生在数条相邻脑主要动脉供血交界区的脑梗死，也有学者称之为边缘带（border zone）脑梗死[1]，其主要发病机制为脑低灌注和微栓塞[2]，大约占全部脑梗死的10%。若在发病早期给予有效的增加灌注、抗栓等治疗，可能会获得良好的效果，但也有一部分CWI患者出现进展性神经功能恶化（progressive neurological deterioration，PND）[3]，治疗比较麻烦，甚至引起医患矛盾。本文对38例CWI患者在常规治疗的基础上加用丁苯酞注射液，疗效满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

收集2016年1月～2018年1月在我院神经内科住院治疗的颈内动脉系统分水岭脑梗死患者78例，按随机数字表法分为观察组（38例）和对照组（40例）。观察组男21例，女17例，年龄 46～81（66.52±6.77）岁，合并高脂血症11例，糖尿病12例，高血压15例，皮质前型10例，皮质后型20例，皮质下型8例。对照组男19例，女21例，年龄49～82（66.13±7.22）岁，合并高脂血症13例，糖尿病14例，高血压13例，皮质前型10例，皮质后型21例，皮质下型9例。两组患者在性别、年龄、既往史、梗死分型等各方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准

入组标准：（1）均符合中华医学会第四次全国脑血管病会议中脑梗死诊断标准[4];（2）经颅脑CT和MR等影像学检查证实为单侧颈内动脉系统CWI;（3）发病时间在4.5～48 h间，错过溶栓时间窗，美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分在4～24分;（4）年龄18～85岁，性别不限;（5）双侧颞窗穿透良好。排除标准：（1）脑出血、脑血管畸形及脑肿瘤等脑部器质性病变;（2）已经或拟接受动脉介入治疗的患者;（3）严重脏器（心、肝、肾）功能不全患者;（4）患有心律失常、血压不稳定等影响全身血流动力学的患者;（5）颅内血管严重病变导致不能准确收集脑血流速度信息的患者;（6）不能配合检查者。本研究经大连市第五人民医院伦理委员会批准，所有患者或直系亲属均知情并签署知情同意书。

1.3 方法

两组患者均以中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014版为指导给予相应的急性期基础治疗，包括抗血小板聚集治疗、改善循环治疗、神经保护剂治疗、他汀药物治疗，血压低者适当扩容，必要时给予生命体征的监护;同时给予急性期血糖及血压的调整，对相应的基础疾病进行对症处理，均未使用抗凝、降纤治疗。对照组仅给予上述基础治疗，观察组加用丁苯酞注射液（石药集团恩必普药业有限公司，规格为每瓶100 mL，丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g）每次100 mL，每日2次，两组疗程均为14 d。

1.4 观察指标

对两组患者治疗前及治疗后14 d使用NIHSS评分进行评价和比较，并根据NIHSS评分下降幅度评定临床疗效。评判标准：痊愈，NIHSS评分下降幅度≥91%;显效，下降幅度46%～90%;好转，下降幅度18%～45%;无效，下降幅度<18%，或NIHSS评分上升。应用超声经颅多普勒血流分析仪对两组患者进行经颅多普勒超声（TCD）检查，对两组患者治疗前、治疗14 d后的双侧大脑中动脉（MCA）的峰流速（Vp）、平均流速（Vm）及对称性即差值（DVp和DVm）等脑血流动力学指标进行检测和比较。

1.5 统计学处理

所有数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析。正态分布计量资料以（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验;计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

两组患者治疗前NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗14 d后，两组患者NIHSS评分与治疗前相比，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组治疗后NIHSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 1 。

2.2 两组患者临床疗效比较

观察组患者疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后脑血流动力学指标比较

两组患者治疗前Vp、Vm、DVp和DVm等脑血流动力学指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后脑血流动力学指标与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，观察组患者治疗后脑血流动力学指标差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 安全评估

观察组出现2例不良反应，1例呕吐，1例皮疹;对照组出现1例不良反应，为皮疹，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。3例不良反应患者经处理后均好转。

3 讨论

早在19世纪时，就有人提出CWI的概念，约占全部脑梗死类型10%左右，其是容易被忽视的缺血性脑血管病类型，但也是容易出现症状进展的脑梗死类型。有研究显示，CWI约占进展性缺血性卒中67%[5]，所以在临床工作当中，必须尽快识别此类型梗死，并及时给予适当治疗。CWI与脑动脉血管狭窄有密切的关系，75%的皮质分水岭梗死有严重血管狭窄，60.7%皮质下型分水岭梗死有严重血管狭窄，混合分水岭梗死患者均有严重血管狭窄[6]。目前比较公认的CWI发病机制是脑低灌注和微栓塞共同参与作用的结果。在严重的血管狭窄或闭塞的基础上，在血压快速降低、严重的脱水、外伤或手术大量出血、严重的腹泻、血液透析等诱因下，导致脑血流动力学异常，血流的方向和速度改变，脑灌注压下降， 在分水岭区域，微栓子不易被淤滞的血流所清除，易导致CWI形成[7]。丁苯酞注射液是由水芹的菜籽中提取，化学名为dl-3-正丁基苯酞，是我国在心脑血管病领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药，也是国际上第一个用于缺血性脑卒中多个靶点、多个环节的创新药，在急性脑梗死的早期治疗中被推荐使用[8]。丁苯酞治疗脑梗死的主要机制如下：（1）促进缺血区域侧支循环开放以及血管新生，扩张微动脉血管管径;（2）通过保护脑内小血管结构的完整性、调节微血管功能等，改善缺血区微循环;（3）保护线粒体结构完整，提高线粒体ATP 酶活性，保护线粒体功能;（4）抑制神经细胞凋亡的作用。郑峥等[9]研究发现，丁苯酞注射液治疗进展性脑卒中14 d后可将患者NIHSS 评分从（15.8±4.8）分降低至（12.3±5.4）分，并指出其机制可能与抗血小板聚集和抗血栓形成有关。本研究显示，观察组疗效优于对照组（P<0.05），观察组治疗后NIHSS评分明显低于对照组（P<0.05），也证实了丁苯酞治疗CWI疗效显著。由于丁苯酞能够促进侧支循环开放和扩张微动脉血管管径，所以对以低灌注和微栓塞为机制的CWI治疗效果更為明显，本研究显示观察组患者治疗后Vp、Vm、DVp和DVm等脑血流动力学指标均优于对照组，说明丁苯酞改善脑缺血、增加脑灌注作用明确。另有研究显示[10]，丁苯酞能促进CWI患者的急性期血压升高，从而增加脑灌注压，改善局部缺血，推测其原因可能与丁苯酞有改善血管内皮功能及保护心肌作用有关[11]，故提高心输出量。有研究[12-15]显示：丁苯酞能够降低脑梗死患者血栓素 A2（TXA2）水平，明显提高抗凝血酶（AT-Ⅲ）和前列环素（PGI2）的水平，使脑梗死患者血清中脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高，进而改善神经功能，促进日常生活能力恢复，提升疗效;丁苯酞可使脑梗死患者的血浆ox-LDL水平降低，通过阻止脂质过氧化、保护线粒体来发挥保护神经元的作用，从而促进神经功能恢复、阻止患者的病情进展，并改善症状;丁苯酞还可以通过降低脑梗死患者的血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）以及S100B蛋白的表达水平，来减轻患者的脑组织损害程度，降低炎症反应水平。

综上所述，丁苯酞注射液能够有效纠正CWI患者的脑血流动力学异常，改善脑血管灌注，缓解患者神经功能缺损症状，并且安全可靠。

[参考文献]

[1] 陶中海，张清秀，付家亮，等.TCD联合DSA在分水岭脑梗死颅内血管评价中的应用价值[J].中华神经医学杂志，2015，14（1）：33-36.

[2] Caplan LR，Wong KS，Gao S，et al.Is hypoperfusion an important cause of strokes？If so，how？[J].Cerebscrovac Dis，2006，21（3）：145-153.

[3] Kwan J，Hand P.Earlyneurological deterioration in acute stroke： clinical characteristics and impact on outcome[J].QJM，2006，99（9）：625-623.

[4] 中华医学会神经科学会.各类脑血管病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，12（29）： 379-380.

[5] 张颖，衣晶，秦鼎.进展性缺血性卒中脑血管造影31例分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2015，13（6）：840-841.

[6] 方瑞乐，王拥军. 脑分水岭梗死的临床特点及其发病机制研究[J].中国卒中杂志，2006，1（4）：246-251.

[7] 汤永国，康君芳，张雪君，等. 尤瑞克林对分水岭脑梗死近期预后的影响[J].心脑血管病防治，2016，16（5）：375-376.

[8] 纪海茹，孔维，赵淑敏，等.丁苯酞对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].承德医学院学报，2014，31（3）：250-252.

[9] 郑峥，陈兴泳，程琼，等. 丁苯酞注射液治疗进展性脑卒中的疗效及安全性研究[J].中国全科医学，2016，19（3）：322-326.

[10] 吴赛珍，陈力宇，郑兢，等. 丁苯酞注射液治疗分水岭脑梗死伴进展性神经功能恶化疗效观察[J]. 心脑血管病防治，2016，16（2）：153-155.

[11] 潘君枝，程超禅，陈瑞炳.丁苯酞治疗对急性脑梗死患者血管内皮功能与血栓形成的影响[J].中国老年学杂志，2015，35（13）：3580-3582.

[12] 郎晓玲.丁苯酞治疗急性脑梗死及其对血栓素A2、前列环素及抗凝血酶Ⅲ的影响[J].国际医药卫生导报，2015， 21（3）：370-373.

[13] 饶静，唐黎黎，朱雷.丁苯酞对脑梗死患者脑源性神经营养因子的影响[J].安徽卫生职业技术学院学报，2015，14（1）：26-27.

[14] 张俊，王兰琴，王虎，等.丁苯酞注射液对急性脑梗死患者神经功能及脂质过氧化的影响[J].中国实用神经疾病杂志，2014，17（6）：83-84.

[15] 朱弘建.丁苯酞注射液对急性脑梗死患者血清NSE和S100B蛋白的影响[J].中国实用乡村医生杂志，2014， 21（18）：59-60.

[16] 李强，田文艳，陈立英，等.丁苯酞对急性脑梗死患者血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α及神經功能的影响[J].医学综述，2017，23（5）：1001-1005.

[17] 杨纪元，费爱华.影响急性脑梗死预后的血浆生物标志物研究进展[J].医学综述，2016，22（20）：3965-3968.

[18] 王仙云，王韧，韩卫星，等.原发性高血压伴急性脑梗死患者心率变异性与血压变异性分析[J].江苏实用心电学杂志，2016，25（5）：342-345.