喻慎仪， 黄琴， 任昊

南方医科大学南方医院风湿免疫科(广东广州 510515)

抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated systemic vasculitis，AASV)是一类以毛细血管和小动、静脉受累为主的损害全身多系统、多脏器的疾病。AASV包括显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽肿性多血管炎[(granulomatosis polyangiitis，GPA),原称为韦格纳肉芽肿(Wegener′s granulomatosis，WG)]和嗜酸性肉芽肿性多血管炎[ (esoinophilic granulomatosis with polyangiltis，EGPA),原称为变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss syndrome，CSS)]3 种疾病[1]。其主要共同特点是小血管炎及ANCA的产生[2]。ANCA主要分为两种：一种为胞浆型(c-ANCA)，其主要靶抗原为蛋白酶3(proteinase-3，PR3)，另一种是核周型(p-ANCA)，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，其中c-ANCA和GPA密切相关，而p-ANCA与MPA和EGPA密切相关[3]。神经系统病变是除呼吸系统和肾脏之外AASV最常见的临床表现之一，甚至在部分患者中可作为首发症状。神经系统病变可分为周围神经病变(peripheral neuropathy)和中枢神经病变(central neuropathy),中枢神经病变包括脑、脊髓和第Ⅰ、Ⅱ对颅神经病变,周围神经病变包括外周神经和第Ⅲ至第Ⅻ对颅神经[4]。AASV的神经系统病变在临床上容易被忽视，易被漏诊、误诊而失去最佳治疗时机，临床医生应重视AASV神经系统病变的诊断和及时治疗。本文主要介绍AASV神经系统病变的病理基础和临床特点。

1 周围神经系统病变

1.1 周围神经系统病变的病理基础 AASV周围神经病变的病理特征均为血管炎引起的缺血导致的神经纤维的轴突变性[5]。其病理诊断证据包括以下5点：通过直接免疫荧光法发现免疫球蛋白M、补体C3或纤维蛋白原在血管沉积；含铁血黄素的沉积；不对称的神经纤维的减少；轴突变性和腓骨短肌活检中发现肌纤维坏死、再生和梗死[6]。以往的尸检结果表明，坏死性血管广泛出现在坐骨神经和正中神经、胫神经外膜。虽然血管炎呈弥漫性分布在从近端到远端的神经干，有髓神经纤维的显著减少只发生从中间到远端的神经。中央束神经纤维变性，这表明直接的缺血性损害在坐骨神经、胫神经和正中神经干的近中端的限制性片段发生。血管炎也出现在其他各种内脏器官，但其分布存在个体差异；其他器官的血管炎的严重程度与周围神经系统受累的严重程度不相关。神经纤维的变性具有明显的空间分布格局，以MPA为例，血管炎导致的缺血区直接损害其近中段的外周神经干的神经纤维[7]。

1.2 周围神经系统病变的临床表现 EGPA、MPA和GPA的周围神经系统病变的表现相似，起病可以以急性、亚急性或慢性隐匿的形式，其临床表现通常在四肢的肢端，下肢损害较上肢多见，表现为肢体疼痛、烧灼感、麻木、肌无力伴感觉迟钝，痛温觉和深感觉缺失，感觉异常，活动时加重，此外还可出现肌萎缩和感觉性共济失调[8-9]。在初始阶段，感觉障碍的分布通常以一个多发性单神经炎(mononeuritis multiplex)的形式，虽然少数患者表现为多神经炎的形式。随着疾病的进展，多发性单神经炎形式最终演变成一个非对称或对称性多发性神经病的形式。肌肉萎缩最初并不突出，但随后变得明显。深部腱反射下降或缺失的分布与受累神经的分布相符[7]。

Go等[10]报道EGPA第二常见的表现是周围神经病变，占65%～75%，其中多发性单神经炎是最常见的(Ozaki等[11]报道占EGPA 病例的36.1%～71.8%)，受累神经主要见于腓总神经，桡神经、尺神经、正中神经、胫神经较少累及。Comarmond等[12]报道的结果与此类似，在最近的包含383例EGPA患者一项大型系统的回顾性研究中，周围神经病变作为最常见的临床表现之一，占总人数的51.4%，其中多发性单神经炎占46%。

MPA的周围神经病变中多发性单神经病最多见，感觉或运动混合型多见，下肢受累多见。北京协和医院报道的83例MPA中有37例(44.6%)出现周围神经病变，其中多发性单神经病占56.8%，多神经病占43.2%，而周围神经病变的表现中出现感觉异常或疼痛的占94.6%，出现肌无力或足下垂的占40.5%，同时累及上、下肢的占56.7%，仅下肢受累的占40.5%[13]。

周围神经病变在GPA中发生的频率较在EGPA和MPA中出现的频率低，且在疾病发展过程中出现较晚，通常以比较温和的形式出现[14]。Sakellariou等[15]报道GPA的患者在周围神经病变的颅神经病变中最常累及第Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ 对颅神经，GPA常引起多发性单神经病和远端对称性感觉运动性多发性神经病。临床表现包括视觉减退、嗅觉障碍、面神经麻痹、吞咽困难和感觉障碍[16]。

2 中枢神经病变

2.1 中枢神经系统病变的病理基础 AASV中枢神经系统病变可出现缺血性、出血性病变、脑病或癫痫，常由坏死性肉芽肿性病变和颅内小血管炎所致，节段性坏死性小血管炎是其病理基础，淋巴细胞在血管各层均有浸润[8]。出血性病变是最有可能继发于血管炎引起血管壁的削弱，可能发生在大脑半球、蛛网膜下腔、脑室或脉络丛[17]。累及颅脑的血管炎的病理表现具有多变性。急性期和慢性期的不同时期的血管炎表现可以出现在同一个脑标本中，前者表现为由纤维素样坏死和大量中性粒细胞的炎性渗出所致的脑组织坏死，后者表现为肉芽肿的形成、多核巨细胞及淋巴细胞的浸润所致的脱髓鞘病变[18]。GPA导致中枢神经病变三大主要机制为：耳、鼻、咽腔等颅外部位的肉芽肿性病变扩展浸润侵犯脑及脑神经，原发形成于神经系统的肉芽肿和中枢神经系统血管炎[19]。脊髓参与MPA的可能机制为：(1)脊髓血管的坏死性血管炎诱发出血或血栓形成；(2)脊髓被炎症组织如脑膜局部受压[20]。

2.2 中枢神经系统损害的临床表现 AASV累及中枢神经系统是罕见的。它是由脑或脊髓炎引起，或肉芽肿从颅外的位置传播或在中枢神经系统组织中形成的。与AASV相关的中枢神经系统疾病可分为3种类型：脑膜炎、脑垂体受累、血管炎。临床上，中枢神经系统病变可出现一系列症状，包括麻痹、头痛、颅神经麻痹、癫痫发作、意识改变、感觉症状，认知功能障碍、言语障碍和昏迷[17]。

GPA很少影响中枢神经系统，但GPA的颅神经受累明显高于EGPA和MPA[21]。肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic pachymeningitis， HPM)是一种罕见的与创伤、感染、肿瘤、自身免疫性疾病相关的疾病，其神经系统表现包括慢性头痛、颅神经病变和癫痫发作，而GPA是最容易造成HPM的自身免疫性疾病[22]。PR3-ANCA水平被认为与GPA的活动性相关，可以作为复发和治疗效果的标志物。超过80%的广义GPA 患者PR3-ANCA是阳性的，50%～60%的狭义的GPA患者PR3-ANCA是阳性的，而GPA合并HPM的情况只有37%的PR3-ANCA阳性[23]。Sakellariou等[15]报道中枢神经受累发生在2%～8%的GPA的患者，通常很少发生在起病时，颅神经病变中最常累及第Ⅱ对颅神经。

中枢神经病变在EGPA中是罕见的，但概率在不同的研究之间有很大的不同[24-25]。Aly等[26]报道6%～10%的EGPA患者有脑损害，其中脑梗死是最常见的，缺血性视神经病变、视神经炎、视网膜动脉闭塞等是少见的，而抽搐、昏迷、精神病是极罕见的[27]。Suganuma等[28]报道颅神经受累在3.1%～16% EGPA患者出现，其中视神经病变是最常见的。

Decker等[20]报道神经系统受累可能发生在55%～79%的MPA病例中。而中枢神经系统受累约发生在10%～30% 的MPA患者。这可能是由于血管炎或继发于免疫抑制治疗，或由于其他药物的不良反应，通常会导致脑内出血、蛛网膜下腔出血、肥厚性硬脑膜炎或缺血性梗死，还可以引起脑病或脊髓病[29-30]。

3 诊断

因累及部位不同，AASV的临床表现复杂多样，早期可能无特异性。神经活检对AASV确诊有重要意义，同时进行肌肉活检可以增加检查的敏感度。以诊断 MPA 周围神经病为例，腓肠神经活检是最直接且可靠的手段，在电生理检查正常的情况下，血管炎的表现仍有可能通过活检被发现，因此可降低漏诊率[31]。但研究表明只有14%～24%的患者可以通过活检确诊，所以应综合研究AASV的临床特征、免疫学检查、电生理检查[9]。对中枢神经系统受累的AASV患者，头颅CT或MRI、脑电图、脑脊液检查等也可作为辅助诊断的检查方法，在诊断困难的情况下可考虑脑组织活检。

4 治疗

治疗AASV可以分成2个阶段：诱导缓解(3～6个月，用于快速控制病情)；维持缓解(至少18～24个月)，同时需要长期的随访[32]。诱导缓解的一线用药是糖皮质激素，合并严重的系统性损害者，包括神经系统损害者应加用免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等[33]。在急性活动期时应给予肾上腺糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗，也可根据病情考虑静脉注射人免疫球蛋白或血浆置换等治疗。生物制剂，如抗 CD20 单克隆抗体(如美罗华)和抗肿瘤坏死因子等可作为难治性病例的选择[34]。当AASV 复发时，对于已停用免疫抑制剂或病情严重的患者，可考虑重新诱导缓解治疗；而对于处于维持治疗期的患者，应考虑更换免疫抑制剂。

5 预后

经积极治疗, 大部分合并神经系统损害的AASV患者神经系统体征可得到明显改善，但仍有部分患者可能因为肺脏、肾脏、肝脏及心脏等重要脏器受累而导致预后差[35]。EGPA与MPA相关神经病变在整个病程中有共同性特征——代表神经性损伤的指标，如肌肉力量、功能性障碍，以及神经传导变量等，但MPA比EGPA表现出明显的发病年龄更高、更广泛的全身器官受累情况，导致较差的生存率[7]。虽然EGPA的总体预后一般良好，但如果有弥漫性器官受累，如心血管系统和中枢神经系统，提示预后不良。仅由AASV引起的周围神经病变不显著影响患者的生存率。但因为四肢无力或疼痛，周围神经病变可以显著扰乱患者的日常功能和生存质量，甚至在AASV得到缓解后，患者可能仍有神经病变残留的慢性功能障碍[36]。