王佳美 综述，刘欣跃 审校

(兰州大学第二医院检验医学中心，甘肃兰州 730030)

1980年研究者用v-Src癌基因转化鸡胚胎成纤维细胞时，发现并分离了一个可被磷酸化修饰的蛋白，后经证实为Caveolin-1 (CAV-1)蛋白。CAV-1广泛分布于各组织细胞，是构成细胞膜表面小凹状结构的主要组分。目前有较多关于CAV-1与临床疾病的研究， 发现其在许多心血管疾病如房颤(AF)、冠状动脉粥样硬化性心脏病等,以及肿瘤性疾病如肝癌、乳腺癌、肾癌、肺癌等中发挥着重要作用，但研究结论不近一致。CAV-1 基因多态性可能通过影响基因的转录及表达进而影响信号通路的转导参与疾病的发生、发展等过程。本文主要就近年关于CAV-1 基因的功能、多态性与疾病关系的研究进展做一综述。

1 CAV-1结构与功能

1.1 CAV-1结构 CAV是一种横跨膜的支架蛋白，又称小窝蛋白或窖蛋白，是构成细胞表面穴样内陷中的主要膜内在蛋白，哺乳动物细胞能够表达3种CAV蛋白，分别是CAV-1，CAV-2和CAV-3[1]，其中CAV-1属于标记性蛋白。近年来，关于CAV-1与临床疾病易感性方面的研究较CAV-2和CAV-3多，CAV-1的基因多态性与多种临床疾病的发生发展及临床分级、分期密切相关。CAV-1相对分子质量为22×103，由178个氨基酸残基构成，其编码基因(CAV-1)位于人类第7号染色体(7q31.1～31.2)上。 CAV-1有一个CSD区，由82～101个氨基酸残基构成，能结合并失活细胞膜表面小凹状结构内诸如EGFR、 eNOS等多种信号分子，此外，CAV-1第80位的丝氨酸发生磷酸化后转变为可溶性分泌蛋白，与CSD相互作用参与调节信号转导分子的活性[2-3]，是信号转导通路中重要的组成部分。

1.2 CAV-1的分布及功能 CAV-1在脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和乳腺上皮细胞中均有表达，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中起重要作用。 CAV-1可通过作用于MAPK信号通路，抑制ERK的活化，下调EGF，FGF,PDGF及TGF的表达，从而抑制细胞的增殖；CAV-1作为一种耦联或致敏因子，通过调控细胞增殖周期段时间，达到调控细胞的生长增殖及凋亡过程；CAV-1根据不同的组织及相应的细胞环境，对血管生成具有双重调节作用；除了上述，CAV-1亦可通过调节内皮细胞NO合酶活性、增强抗炎因子活性和激活相关信号通路等在炎症急性期发挥抗炎作用[4]。有研究报道CAV-1的突变或表达异常可导致诸如心血管系统疾病的发病率升高，且与肿瘤的发生、发展和转移有关[5-6]。

2 CAV-1 的单核苷酸多态性

人类CAV-1基因长度约36.4 kb，由3个外显子和2个内含子组成，对相对分子质量22×103膜蛋白进行编码。有报道指出CAV-1蛋白表达程度受基因调控，在癌组织和癌旁组织中、癌症患者和健康对照者之间的表达谱存在显著差异[7-8]。因此，探讨 CAV-1基因与疾病的联系具有一定的临床意义。

通过检索文献及NCBI等数据库发现已有大量关于CAV-1基因位点SNP的研究，如rs3807987(G14713A)、rs7804372(T29107A)、rs1997623(C521A)、rs357733(T28608A)、rs12672038(G21985A)和rs3807992(G3212A)等，其中研究较多的位点是rs3807987(G14713A)和rs7804372(T29107A)。

3 CAV-1基因多态性与临床疾病易感性的关系

3.1 CAV-1基因多态性与AF及冠心病遗传易感性 临床资料显示，心血管疾病的发病率呈上升趋势[9]，明确心血管疾病的发病风险因素对临床早期预防及治疗具有重要意义。近年来，有学者从基因层面探讨CAV-1信号转导蛋白参与调控心血管疾病的发生、发展。YI等[10]发现相较于窦性节律的人群，AF患者CAV-1的表达显著下调，心房纤维化明显增加，认为CAV-1可通过抗纤维化作用介导心房结构重塑而具有抗AF效应。MARTIN等[11]进一步利用Sequenom技术探讨AF风险SNP与基因表达相关性，发现CAV-1 rs3807989 G等位基因与心房组织及外周血中的CAV-1低表达存在明显相关，并首次在AF的心房组织中证实了这一关系，这与其他研究报道在非心脏组织中关于AF风险SNPs与CAV-1低表达的结果相一致[12]。OLESEN等[13]在丹麦人群中的研究发现CAV-1 rs3807989与孤立性AF的发病有关，但未能明确说明具体的基因型； LIU等[14]和CHEN等[15]以中国人群作为研究对象，LIU等[14]纳入597例AF患者和996名健康对照；CHEN等[15]纳入2 113例AF患者和3 381名对照者，均认为rs3807989与AF 具有显著相关性，但LIU等[14]和CHEN等[15]研究结果相反，LIU等[14]指出rs3807989能够降低AF的发病风险(OR=0.75)，而CHEN等[15]认为rs3807989 G(OR=1.34)是AF的危险等位基因。同时，LI等[16]研究了839例AF患者和1215健康对照者， 却认为CAV-1 rs3807989多态性与中国汉族人群的AF无明显相关性(OR=1.02)，笔者认为研究结果存在争议可能与样本的大小及不同地域之间的研究群体相关，还需进一步细分研究。有研究指出通过Meta分析评价CAV-1 rs3807989多态性与AF的相关性，认为CAV-1 rs3807989 的5种基因模型与AF的发病风险存在显著的相关性，其中等位基因模型(G/AOR=1.228)、纯合子模型(GG/AAOR=1.439)、杂合子模型 (GG/GAOR=1.257)和显性模型(GG/AA+GAOR=1.287)与AF的发病风险呈正相关,而隐性模型(AA/GA+GGOR=0.738)与AF的发病风险呈负相关[17]。另外，CHEN等[18]除了研究CAV-1与AF的相关性，还通过对中国汉族人群中共3 299名冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)患者及2 886名非CAD健康对照者进行分析，发现rs3807989多态性在3个独立群体和组合群体中均与CAD及心肌梗死的发病率显著相关。目前，关于CAV-1 rs3807989与AF的相关研究较多，结论尚不完全一致，应当在不同的地域、种族人群对CAV-1功能特征方面进行更加深入而广泛的研究；而通过检索国内外报道，发现关于CAV-1 rs3807989与CAD的相关性研究较少，提示后续应当加大在领域的研究力度，为临床早期预防及干预提供新的思路。

3.2 CAV-1基因多态性与肝细胞癌(HCC)遗传易感性 HCC是临床上常见的恶性肿瘤，其发生受炎症、肿瘤微环境、氧化应激和基因的突变与表达等多种因素影响[19]。研究发现CAV-1在高转移性HCC细胞株的表达水平明显升高，提示CAV-1基因在HCC的发生、增殖和远处转移存在密切的相关性[20]。HSU等[21]在台湾人群中研究发现肝癌组织中CAV-1 rs3807987 AG和AA基因型患者的mRNA和蛋白水平均高于GG型(P=0.000 1、0.001 9)，认为携带AG和AA基因型的人群罹患HCC的风险明显高于GG基因型(OR=1.51、1.94)。ZHAO等[22]用TaqMan开放阵列SNP基因分型平台分别对中国人群1 000例HCC患者和健康对照者的CAV-1 SNP进行基因分型，发现CAV-1 rs729949多态性显著增加了罹患HCC的风险(OR=1.28)，还发现CAV-1 rs6466583、CAV-1 rs380796基因多态性与HCC亦存在明显相关性，相较于携带CAV-1 rs6466583 AA基因型的个体，GG基因型的HCC的发病风险更高；对于CAV-1 rs3807986位点，相较于携带CAV-1 rs3807986 AA基因型，AG基因型的HCC的发病风险更高，同时发现，加性模型下CAV-1 rs3807989多态性与HCC的发病率却呈负性相关(OR=0.85),携带CAV-1 rs3807989 A等位基因可以降低HCC的发病率。此外，ZHANG等[23]在中国汉族人群中用PCR-RFLP法检测CAV-1基因多态性与乙型肝炎性肝癌(HBV-HCC)相关性，结果显示，无论是否感染乙型病毒性肝炎，携带CAV-1 rs1049334 A等位基因增加了罹患HBV-HCC的风险(OR=1.667)， A rs3807989-G rs1049334单倍型可以降低罹患HBV-HCC的作用(OR=0.102)，但ZHANG 等[23]认为rs3807989多态性与肝癌的发病风险没有关联，这与ZHAO等[22]研究结果不同，笔者认为ZHAO等[22]在研究HCC的 CAV-1基因多态性时未能考虑到HBV致肝细胞发生癌变的影响因素，因此， CAV-1基因多态性与肝细胞癌的相关性还有待进一步研究证实。

3.3 CAV-1基因多态性与乳腺癌(BC)遗传易感性 BC是全世界女性最常见的癌症类型和主要的死亡原因之一，BC的发病因素很多，遗传因素在BC的发生发展中起着至关重要的作用。CAV-1作为可能的抑癌基因，是Ras-p42/44丝裂原活化激酶通路的抑制剂，参与细胞周期进程，在原发性和转移性BC细胞中都呈过度表达状态，约16%～20%的BC患者该基因发生突变[24-25]。LIU等[26]研究台湾地区BC患者与CAV-1基因的相关性时，发现BC组CAV-1 rs7804372和CAV-1 rs3807987 AG基因型的百分比明显高于正常对照组，进行单倍型分析发现，相较于CAV-1 rs7804372和rs3807987的GG/TT单倍型，携带有GG/AT和GG/AA单倍型的人群罹患BC的风险较低(OR=0.69)，相反，携带有AG/TT单倍型的人群罹患BC的风险较高 (OR=1.50)。另外，WANG等[27]发现杂合型、显性型和超显性模型下，CAV-1 rs3807987多态性均增加了罹患BC的发病风险，这与LIU等[26]的结论相同，同时，WANG等[27]探讨了CAV-1基因多态性与BC患者激素受体表达的相关性，指出携带A等位基因与直径≥2 cm的肿瘤及PR(+)率低表达相关，携带rs7804372 AA基因型BC患者相较于TT和TA型，其ER(+)和Her-2均表现为高表达，此外，单倍型分析结果显示Ars1997623Grs3807987Trs7804372单倍型可以降低BC的发病风险(OR=0.64)，而Crs197623Ars 380798Trs 7804372单倍型增加BC的发病风险 (OR=1.74)。FARD等[28]在伊朗人群中研究发现4个 CAV-1上的SNP与BC具有显著相关性，其中rs7804372、rs12672038和rs3807987这3个位点的AA型(OR=1.986)使BC的发病率分别提高了2.042,1.788和1.986倍，rs1997623杂合子突变的AC基因型使BC的发病风险增加了1.398倍，纯合子突变的AA基因型使BC的发病风险降低了0.401倍，但HAMTA等[29]采用RFLP-PCR技术探讨伊朗人群CAV-1 rs7804372多态性与BC易感性的关系，发现CAV-1 rs7804372 TT基因型可增加BC的患病风险，同为伊朗人群，而FARD等[28]认为CAV-1 rs7804372 AA基因型增加BC患病风险，尚需进行进一步研究验证。WIHANDANI等[30]研究巴厘岛BC人群时发现，CAV-1 rs3807987和rs7804372两个位点与BC的发病率无显著相关性，这与其他研究的结论均不一致，可能与不同国籍的研究人群及样本量选择有关[26-28]。

3.4 CAV-1基因多态性与肾细胞癌(RCC)遗传易感性 RCC是肾实质最常见的恶性肿瘤，其发生、发展受遗传因素影响[31]。CHANG等[32]检测了92例台湾RCC患者和580例健康对照者的CAV-1基因分型，发现RCC患者和健康对照者的CAV-1 rs3807987与CAV-1 rs7804372 基因和等位基因的频率分布存在差异，且CAV-1 rs3807987 和CAV-1 rs7804372的A等位基因是RCC易感性的独立危险因素。另外有研究者对1 248例肾透明细胞癌(ccRCC)与1 440例健康志愿者进行CAV-1基因分型时发现CAV-1 rs1049334多态性与ccRCC的发病风险显著相关，GA和AA基因型组的发病风险显著高于GG组，认为是CAV-1通过磷酸化激活RhoA 参与信号分子通路的调控，从而影响RCC的发生与发展[33]。目前，关于CAV-1多态性与RCC相关性的研究较少，笔者认为后续研究除了在不同国家、地区及人群中扩大样本量以外，尚需探讨不同的RCC病理亚型与CAV-1基因多态性的相关性。

3.5 CAV-1基因多态性与肺癌遗传易感性 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，病死率较高，早期做出明确诊断，制定合理的科学治疗方案，对患者预后至关重要[34]，从基因多态性入手研究肺癌的早期诊断价值越来越受到学者们的重视，LIU等[35]认为肺癌组织中CAV-1的表达明显高于正常肺组织， FANG等[36]对中国女性不吸烟者进行探讨CAV-1 rs1049337、CAV-1 rs926198与肺癌风险关系，发现较正常癌旁组织或正常肺组织相比，肺癌组织中的CAV-1表达相对较低，这与LIU等[35]的结论相反，这可能与不同的病理分型相关，还需进一步探讨；FANG等[36]发现晚期肺癌的CAV-1表达水品低于早期肺癌的表达，CAV-1 rs1049337 C等位基因和rs926198 C等位基因可以降低罹患肺癌的发病风险，单倍型分析表明，CAV-1 rs 1049337-rs 926198 C-C单倍型可以降低肺癌的发病风险。目前，关于CAV-1基因多态性与肺癌相关性的研究不多，笔者认为应当扩展研究群体及样本量，使用系统评价等方式评估CAV-1基因多态性与肺癌遗传易感性。

4 结 论

CAV-1基因多态性在多种疾病中，尤其是恶性肿瘤中的研究取得了一定的进展，但不同的作者对同一疾病，或者不同的疾与CAV-1相关性研究的结果不尽一致，或者结论相反，笔者认为可能的原因包括诸如种族、地区差异、研究方法及手段、样本量及恶性肿瘤的多分子亚型有关。因此，后续的研究应当充分考虑到影响CAV-1与疾病相关性的偏倚因素，从不同影响因素着手，在不同国家、地域、种族病理亚型等方面投入更多的研究，补充扩大样本库，从而更深层次的探究CAV-1基因多态性与临床疾病的关系，为CAV-1基因检测评价患病风险提供临床依据。