孙永欣 姚刚 于挺敏 满玉红

[摘要] 紧张型头痛（TTH）是最常见的原发性头痛类型，目前对其仍缺少足够重视。外周致敏、颅周肌肉压痛及肌肉的异常活动、中枢神经系统疼痛调节机制异常、细胞因子及炎性介质的代谢紊乱等因素可能从不同方面参与了TTH的发病过程。电生理技术、神经影像技术及检验技术为TTH发病机制的研究提供了有效手段。本文对TTH可能的发病机制及相应研究进展进行简要概括，以期加深对此疾病的了解，为基础研究及临床诊疗提供参考。

[关键词] 紧张型头痛;机制;外周致敏;中枢疼痛调节

[中图分类号] R255          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（c）-0037-04

[Abstract] Tension-type headache （TTH） is the most common type of primary headache， which is still lacking enough attention. Factors such as peripheral sensitization， craniocerebral muscle tenderness and abnormal muscle activity， abnormal regulation mechanism of central nervous system pain， cytokines and metabolic disorders of inflammatory mediators may participate in the pathogenesis of TTH from different aspects. Electrophysiological techniques， neuroimaging techniques and testing techniques provide an effective means for the study of the pathogenesis of TTH. This article briefly summarizes the possible pathogenesis of TTH and the corresponding research progress， in order to deepen the understanding of this disease， and provide reference for basic research and clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Tension-type headache; Pathogenesis; Peripheral sensitization; Central pain regulation

紧张型头痛（tension-type headache，TTH）在国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3）中被归类为原发性头痛，其根据头痛每月发作频率可分为偶发性紧张型头痛（infrequent episodic tension-type headache，IETTH）、频发性紧张型头痛（frequent episodic tension-type he-adache，FETTH）及慢性紧张型头痛（chronic tension-type headache，CTTH）[1]，是最为常见的原发性头痛。TTH的年患病率仅次于龋齿和潜伏性结核感染，位列第三位[2]，而全球头痛负担调查[3]显示，TTH的年患病率为11%～45%。目前，TTH的发病机制尚未完全阐明，多种因素可能参与其中。本文简要综述了TTH可能的发病机制及研究进展，以期为其临床治疗提供参考。

1 触痛点和外周致敏

触痛点（triger points，TrPS）是骨骼肌紧张带中对压力高度敏感的区域，当受到刺激时，可引起局部疼痛或远隔部位的牵涉痛[4]。与TTH有关的TrPS主要分布在三叉神经支配的颞肌、咬肌以及C1-C3支配的斜方肌、胸锁乳突肌[5]。ETTH患者头颈部肌肉TrPS反复注射利多卡因后，头痛持续时间缩短，疼痛程度降低[6]，提示TrPS在TTH的发展过程中起到重要作用。CTTH患者斜方肌TrPS周围1～2 mm内可见持续性自发肌电活动，认为这种肌电活动源自梭内肌纤维的持续收缩[7]。另有研究[8]显示，TrPS处致痛性化学因子如5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、缓激肽（bradykinin，BK）、降钙素基因相关肽（calcitoningene related peptide，CGRP）、P物质（substance P，SP）等的浓度显著升高。由此可见，TrPS处持续的低水平肌肉活动可能会损害肌肉纤维，引起局部致痛物质的聚集，进而刺激外周伤害性感受器导致疼痛。外周伤害性感受器为游離神经末梢，主要分布在骨骼肌、动脉壁和结缔组织中，由Aδ类或C类神经纤维介导[9]。致痛物质可提高外周伤害性感受器的兴奋性，降低其反应阈值，即产生外周致敏效应，参与TTH的发生。外周伤害性感受器痛觉信息的持续传入可引起中枢神经系统的敏化，进而导致TTH的慢性化。

2 颅周肌肉压痛和头颈部肌肉异常活动

Jensen等[10]通过对58例TTH患者及30例健康对照进行持续30 min咬合试验，发现68%的TTH患者和17%的健康人可在24 h内诱发出头痛，且颅周肌肉压痛值在头痛发生之前即增高，在未诱发出现头痛的患者中，颅周肌肉压痛值保持稳定，认为颅周肌肉压痛先于头痛出现并可能导致头痛。但也有研究[11]发现，CTTH患者头痛发作之前，颅周肌肉压痛值可保持正常水平。Mingels等[12]一项针对女性ETTH患者的横断面研究显示，ETTH患者在头痛发作间期颅周肌肉压痛值明显增加，且与每月疼痛发作频率有关，与头痛程度及持续时间无关。颅周肌肉压痛值增加可能和外周致敏及中枢神经系统疼痛调节功能障碍有关[13]，但颅周肌肉压痛值增加是导致头痛的原因还是头痛继发性表现目前仍需进一步研究证实。头颈部肌肉异常活动也可能参与TTH的发生。研究[14]显示，与健康对照组比较，CTTH患者在颈部屈伸运动时，拮抗肌的肌电活动显著增强，这可能导致肌肉负荷增加，促进伤害性信息的传入，从而参与头痛产生。

3 中樞疼痛调节机制异常

中枢神经系统疼痛调节机制的异常可能参与了TTH的痛觉维持及慢性化。外周感受抑制实验（exteroceptive suppression，ES）被认为是研究TTH疼痛中枢调控机制的有效方案，该实验通过对三叉神经第1、2支分布区进行电或机械刺激引起咀嚼肌自主收缩活动反射性抑制，其在肌电图（EMG）上表现为第一外感受抑制期（ES1）（产生于刺激后10～20 ms）和第二外感受抑制期（ES2）（产生于刺激后45～55 ms），其中，ES1属脑干内少突触环路反射，而ES2属多突触环路反射，其活动受边缘系统调控。CTTH患者ES2时限缩短，而ETTH患者ES2时限正常，提示脑干抑制性中间神经元活动不良或被抑制过度，从而导致边缘系统发放的冲动传导不良或被阻断[15]，客观上反映了CTTH患者中枢性疼痛调控机制异常。通过对ES2的药理调控研究[15]，发现介导ES2的抑制性中间神经元可被5-羟色胺能传导通路抑制，阿米替林（5-HT再摄取抑制剂）可缩短CTTH患者ES2时限。CTTH患者伤害性屈曲反射（nociceptive flexion reflex，NFR）的反应阈值及痛觉耐受阈值较健康对照组明显降低，提示中枢内源性下行疼痛调控系统功能不良[16]。NFR由脊髓介导，受中枢神经系统下行疼痛调节系统调控。上述观点还可通过对弥漫性伤害刺激抑制性控制（diffuse noxious inhibitory controls，DNIC）的研究进一步证实。Sandrini等[17]对CTTH患者进行冷压试验，发现将CTTH患者一侧上肢浸入5～6℃的冷水后对其对侧股二头肌进行电刺激，NFR呈现易化，其反应阈值较基础值降低，提示DNIC效应减弱，客观反映了中枢疼痛调节系统的异常。

Schmidt-Wilcke[18]通过核磁平扫及象素分析发现，CTTH患者大脑中参与疼痛处理的区域（包括扣带回前部、岛叶、额叶皮质、海马旁回等）灰质体积较健康人明显减小，减小程度与头痛持续时间呈正相关，并认为这一改变是中枢神经系统敏化的结果。上述区域灰质体积的减少可能反映了抑制性下行疼痛调节系统功能受损，但这一结果仍有待进一步研究证实。

4 神经递质及炎性因子代谢紊乱

5-HT广泛参与中枢神经系统疼痛调控。Bendtsen等[19]研究发现，ETTH患者血小板5-HT水平升高，而其在CTTH患者中降低，但血浆5-HT水平在ETTH患者中升高，在CTTH患者中则保持正常，其认为这一现象与ETTH患者中枢疼痛抑制系统代偿有关，而在CTTH患者的这种代偿能力可能不足，进而促进了头痛的维持。另有文献[20]报道，CTTH患者在接受静脉注射一氧化氮合成酶抑制剂L-单甲基精氨酸后，疼痛程度较安慰剂组降低，提示一氧化氮可能参与TTH的发展。一氧化氮可使传入神经末梢释放递质增加，局部前列腺素聚集，提高突触后膜N-甲基-D-天冬氨酸受体反应性，进而引起脊髓背角神经元的活化，促进痛觉信息的传递[21]。

炎性细胞因子也可能参与TTH的产生和维持。Della等[22]通过测定56例CTTH患者及42名健康对照的血清炎性细胞因子浓度发现，CTTH患者血清中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）浓度较对照组显著升高。另有报道[23]，CTTH患者IL-6的浓度也较健康对照组升高，但差异无统计学意义。巩晓英等[24]研究发现，TTH患者血清IL-8水平较健康对照组显著升高，且IL-8水平与疼痛视觉模拟评分呈正相关。外周炎性细胞因子水平的升高可提升外周感受神经元的活性，进而促进痛觉信息的传递，并参与中枢神经系统敏化。Neeb等[25]研究发现，IL-1β可通过环氧酶（COX）途径诱导降钙素基因相关肽（CGRP）在三叉神经节细胞中的合成，参与中枢神经系统血管炎性反应及肥大细胞的释放，进而参与头痛的痛觉维持。然而，炎性细胞因子和TTH的关系仍有待深入研究。

综上所述，TTH的发病机制较为复杂，某些具体机制尚需进一步研究。值得注意的是，由于TTH的临床症状较偏头痛等其他头痛症状较轻，临床医生及患者对该病关注均相对较少，从而导致对该病认识不足，易发生错误的诊断及治疗，这可能会导致患者反复就医，进而对患者身心造成伤害[26-27]。目前，随着技术手段的发展及对疾病认识的不断深入，TTH、偏头痛等其他头痛的治疗手段正逐步多样化[28-30]。通过对TTH发病机制的探讨，有助于进一步加深对该病的了解，为相关基础研究及临床工作提供参考。

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（收稿日期：2018-09-30  本文编辑：王   蕾）