贾昊宇 杨长青

门静脉血栓(PVT)的发现源自19世纪末20世纪初，当时的临床医生发现门静脉血栓形成与肝硬化、门静脉高压(PH)、恶性肿瘤、腹腔感染以及腹部术后遗症等多种疾病相关[1]。虽然肝脏有门体两套循环系统，以保证器官的血供充盈，防止发生缺血性损伤。但是，当门静脉血流受阻时，仍会产生严重的后果。

门静脉和相关内脏支流的非肿瘤血栓是由PH、高凝状态和血管内皮损伤等多种潜在病因导致。在初步诊断时，首先要鉴别的是肝硬化相关PVT(常见)和非肝硬化PVT(少见)，这两者的发病、预后和治疗方法均不相同。其次，仔细排查是否有相关的原发性肝脏恶性肿瘤也十分重要。最终，需要确定血栓形成的时间(急性与慢性)以及血栓的解剖学位置，这对疾病预后评估和治疗决策是不可或缺的[1]。

一、门静脉血栓形成的病理生理机制

门静脉系统的低压、慢流和高容量血流动力学使其产生了独特的血管环境。而静脉血栓的形成多与Virchow三要素，即高凝状态、内皮损伤和血流速度减慢有关。对于肝硬化PVT患者，PVT的发展与PH状态下的门静脉血流密切相关，并可能自发发展为门体分流。且随着患者PH的加重，更加大了血栓形成的风险[2]。肝硬化常见的其他局部诱发因素(例如感染、手术或大型门体分流)也可能增加这种风险。

肝硬化患者存在特殊的“再平衡”的凝血系统，有促进出血或血栓形成倾向,这种再平衡主要是由于蛋白C(PC)水平降低和凝血因子VIII(FVIII)水平升高所致。激活的PC是FVIII的抑制剂，而FVIII是促使凝血酶生成的最有效的驱动因子。因此，高水平的FVIII、低水平的PC以及FVIII/PC比率升高是提示肝硬化患者高凝状态的指标。

遗传性基因突变，例如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因G20210A的突变导致的遗传性血栓形成倾向在肝硬化患者中较为常见。肝硬化遗传性血栓形成倾向的检测仍存在较大争议[3]，对高危人群的筛查可能是有效的，例如有血栓形成家族史、存在多处血栓形成、复发性血栓形成或存在治疗因素(持续抗凝治疗)的人群。

二、门静脉血栓形成的诊断

(一)超声 多普勒超声(US)成像通常用于临床检查和肝硬化患者的肝细胞癌筛查，一般最早在超声检查中发现PVT。在早期的一项研究中报道超声检测的敏感度为89%～93%，特异度为92%～99%，但确诊PVT也需要依赖进一步横断面成像的检测，可能还需要使用更精确的超声检查手段，包括微泡增强对比多普勒超声和内镜超声[4]。

(二)横断面成像 多断面腹部计算机断层扫描(CT)可有效评估门静脉-肠系膜静脉系统。CT的优点包括整个肠系膜静脉系统的可视化较易实施，也便于临床医生观察。缺点是辐射暴露、造影剂肾病风险和可能限制诊断技术变化等。

多相对比增强磁共振成像(MRI)取代CT作为超声之后许多机构的一线检测手段。MRI的优点包括没有辐射暴露，并且能更灵敏地检测并发的胆道疾病或恶性肿瘤。其缺点是较高的检查费用、运动伪影风险以及腹水或肥胖导致的图像质量等问题。

(三)门静脉血栓形成的临床病史 详细了解患者的临床病史以确定是否有诱发因素或新发症状十分重要。当对患者进行常规影像检查时，应仔细与先前的图像对比，以建立病史时间线。

(四)确定是否存在肝硬化 确定肝硬化的存在与否对于患者的预后和长期管理是至关重要的。通过询问病史或影像学检查可基本诊断肝硬化PVT，瞬态弹性成像也有助于诊断，但有其局限性。在很多情况下，肝活检是必不可少的。影像学检查时发现的腹水并不一定是肝硬化导致的，有高达40%的急性非肝硬化PVT患者可在影像学检查中检测出短暂的腹水存在。

(五)区分肿瘤血栓与良性血栓 在新诊断的PVT中区分良性、恶性浸润性血栓或介于两者间的中间状态至关重要，需要综合临床病史、实验室检查以及影像学检查的结果加以判断。最近的一项小型单中心回顾性队列研究提出了一种结合影像学特征和甲胎蛋白水平的诊断标准，该标准包括静脉扩张、血栓增强、新生血管、血栓附近存在肿瘤或甲胎蛋白>1 000 ng/mL等指标。当满足≥3个指标时，可确定是恶性PVT(灵敏度100%，特异性94%，阳性预测值80%，阴性预测值100%)。但是，这项标准还有待商榷，并且尚未在原试验人群之外进行验证[5]。在无法确诊的情况下，可能需要对血栓进行活组织检查。

三、肝硬化门静脉血栓形成

(一)肝硬化门静脉血栓形成的分类与定义 早期对PVT的分类主要依据血栓所在的解剖学位置。Yerdel等人在2000年提出的最广泛使用的分类标准是仅由解剖位置定义的4个不同类型。最近的指南(EASL和美国肝病研究协会)中的分类标准综合了过去的命名法(如急性和慢性)和解剖学命名法。现在已经提出了另一种“解剖-功能分类系统”，其结合了解剖学位置、血栓形成的时间以及与临床后遗症的关系[6]，该分类系统能更具体的描述各类PVT的差别，对于往后的临床研究也提供了良好的标准。

(二)肝硬化门静脉血栓形成的流行病学研究 对于肝硬化PVT的研究大多数都是基于移植患者。有研究对肝移植患者继发PVT的综述中评估了41项指标，发现PVT的患病率为10%(2%～23%)。另一项由意大利43个研究中心组成的前瞻性横断面研究发现，在肝硬化患者的超声检查中PVT患者占17%。Francoz等[7]在前瞻性研究中发现，肝移植患者PVT发生率为7%。根据目前可获得的数据，晚期肝硬化患者的年发病率可能约为10%～15%。

(三)肝硬化门静脉血栓形成的病史和结局 PVT约40%的病例可发生自发消退，在抗凝治疗时需要着重考虑这种情况。Nery等的一项纵向研究调查了1 243例有良好代偿的肝硬化患者，发现70%原来患有PVT的患者，在随后的检查中PVT消退(其中101例为非闭塞性PVT)。这一结果强调了随着时间的推移PVT在肝硬化中的可变性，可以自发进展和消退。但目前临床上尚无明确的自发再通预测指标。未来研究需关注到自发再通的现象，以便更好地了解PVT发病情况。

与无PVT的患者相比，晚期PVT增加了手术的复杂性并降低了移植后的存活率。然而，移植或待移植手术的患者似乎没有比移植之前继发PVT存在更高的死亡风险。来自一些单中心研究和更大的国家数据库的统计结果表明，手术时更晚期和分级更重的PVT增加了移植后移植物失功和死亡的风险[7]。虽然在移植或待移植的患者中没有进行随机的前瞻性试验，但在目前可用的指南(EASL和Baveno VI)中，基于专家意见，推荐对移植或待移植的肝硬化合并PVT患者给予抗凝治疗。当然，医生临床决断和个体化治疗决策始终是最重要的。

PVT对肝硬化的肝脏失代偿和总体死亡率的作用仍不太清楚。动物模型研究表明，通过PVT再通和门静脉血流调节改善肝功能支持PVT可能导致肝功能障碍和疾病恶化。也有大型多中心研究结果显示，随着时间的推移，肝硬化PVT与肝功能失代偿进展之间并无关联[14]。

(四)肝硬化门静脉血栓形成的治疗 由于有促进出血和血栓形成倾向，肝硬化患者通常被排除在抗凝试验之外，或者在总体纳入条件较为宽泛的背景下进行，混杂因素控制良好的前瞻性对照试验较难实施。两项回顾性研究表明，抗凝治疗前PVT的程度并不能预测治疗效果及预后。然而，其他研究提示，治疗前更广泛的PVT会降低再通可能。早期诊断、早期抗凝治疗(<6个月)和治疗成功率之间存在明显关联[8]。

肝硬化患者有PH导致的出血风险，故建议进行上消化道内镜检查对静脉曲张程度进行分级，可采用非选择性β受体阻滞剂或食管胃底静脉套扎进行适当的预防。最近的一项多中心回顾性研究进行了抗凝治疗(27%肝硬化患者给予抗凝治疗来预防PVT)与未抗凝治疗比较研究，确定了抗凝治疗不会增加出血或死亡的风险[9]。虽然目前的一些证据表明抗凝治疗在肝硬化中是有效且相对安全的，但尚缺乏前瞻性试验的支持，因此，我们仍然需要依赖专家意见来指导临床决策[3]。

TIPS也是一种有效的辅助治疗方法，可以保持门静脉通畅、降低门脉压力并使门静脉再通[17]。TIPS可以直接进入门静脉，通过随后的TIPS放置进行溶栓，以促进门静脉流速的增加。Luca等[10]分析了连续70例接受TIPS治疗的PVT和PH患者，完全再通率为57%，且95%的患者在随访期间保持完全再通。

关于肝硬化和非肝硬化PVT的研究多是仅针对其解剖位置来解答常见问题，该领域中的现有研究对更深层次的问题还难以定论。但是，这两种患者群体在很多重要方面存在很大差异，主要的致病机制、临床意义和干预措施均取决于肝硬化是否存在。因此，临床医生需在评估PVT时尽早确诊是否有肝硬化。虽然最近的研究大大扩展了我们在非肝硬化和肝硬化PVT方面的认知，但很多研究仍局限于回顾性分析。需要进一步研究以扩展我们对PVT病史和治疗的理解，并开展更多的多中心大型研究。