血管内皮生长因子(VEGF)可促进血管生成，在肿瘤生长中也发挥着重要作用，是肿瘤治疗的新靶点。近年来研究发现，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)等抗癌药物可引起心脏毒性，导致多种心血管疾病，如高血压、心力衰竭、急性心肌梗死(AMI)[1]等。研究表明，VEGF参与了某些心血管疾病的发生及发展过程，本文介绍VEGF在心血管疾病发病机制中的作用以及其临床应用。

1 VEGF来源、受体及其生物学作用

1.1 VEGF家族及其受体

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生成因子[2]。血管生成作用主要由VEGF-A介导，除内皮细胞外，成熟心肌细胞等多种类型的细胞均可分泌VEGF-A[3]。VEGF可与跨膜酪氨酸激酶受体VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3相结合，这些受体结构虽相似，但活性以及与配体的亲和力却有所不同。VEGF-A与VEGFR-1结合可调节内皮细胞在血管发育早期的分裂。VEGFR-1选择性剪切后形成可溶性受体(sFlt-1)，对VEGF-A具有高亲和力，可调节VEGF-A的生物利用度。VEGF与VEGFR-2结合则可激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，使细胞内肌醇三磷酸(IP3)增加，一方面激活蛋白激酶B(PKB)，抑制胱天蛋白酶-9(caspase-9)，以维持细胞存活；另一方面激活内皮一氧化氮合酶(eNOS)，促进一氧化氮(NO)生成，使血管渗透性升高并促进细胞迁移。VEGFR-3仅存在于淋巴管的内皮细胞，并且只能与VEGF-C和VEGF-D结合，该受体在细胞外具有独特的蛋白裂解作用[1-2，4]。

1.2 VEGF的生物学作用

多项动物试验已证实VEGF对胚胎发育及存活起着不可或缺的作用[2]。VEGF参与新生血管形成，主要包括3个不同的病理生理过程，即血管生成、动脉生成和血管形成[3]。在血管闭塞时，前体血管发生重构或生长，使侧支血管扩大，血管壁中膜完全形成的过程称为动脉生成[5]；在心肌梗死时，内皮祖细胞(EPC)形成原始血管网络的过程则称为血管形成[4]。VEGF其他的生物学作用还包括促进内皮细胞分裂与增殖、增加血管通透性、调节血栓形成等，它们决定了VEGF在心血管疾病中的重要临床价值。

2 VEGF与高血压

一项使用VEGFR-TKI的荟萃分析显示，阻断VEGF-VEGFR通路会增加血压升高的发生率，表明VEGF在血压调节中起到重要作用[6]。

2.1 VEGF对血压的调节途径

VEGF对血压的调节途径包括：(1)VEGF与VEGFR-2结合后，通过PI3K/PKB途径和丝裂原活化蛋白激酶途径[7]诱导eNOS表达上调，使NO增加；同时激活酪氨酸激酶c-Src引发信号级联反应，即磷脂酶Cγ1活化、肌醇1,4,5-三磷酸酯形成、[Ca2+]i释放、eNOS激活和下游前列环素生成，进而促进血管生成、扩张及通透性升高，调节血管阻力及血压[8-9]。(2)在牛主动脉内皮细胞和平滑肌细胞中，VEGF与内皮素(ET-1)之间的相互作用可调节血管张力及血压。Amraoui等[10]的研究表明，抑制VEGF会增强ET-1下游信号通路引起的加压反应。(3)VEGF信号通路是生理状态下内皮细胞存活所必需的，内源性VEGF可以维持内皮细胞稳态，对稳定血压具有重要作用[11]。(4)持续高盐摄入状态下皮肤间质渗透压升高，单核吞噬细胞系统上调渗透调控转录因子，促进VEGF-C分泌并与VEGFR-3结合，诱导淋巴管生成，为血容量提供缓冲系统，同时增加eNOS的表达，诱导NO生成使血管扩张，从而维持血压稳态[12-13]。

2.2 VEGF在高血压中的作用

Zhao等[14]早期研究证明，VEGF是血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)诱导血管炎性反应的重要介质，随后的研究证明患者发生高血压时Ang Ⅱ可增加VEGF水平，促进其与VEGFR-2结合并调节血压。高血压的发生与内皮功能障碍有关，而血管内皮损伤所致的缺氧是诱导VEGF表达最重要的因素之一，血管壁损伤处活化的血小板也可释放VEGF，吸引循环中的中性粒细胞和单核细胞，增加炎性介质的产生，导致高血压加重。Marek-Trzonkowska等[15]的研究证实，VEGF及其他炎性指标在高血压患者中明显升高，尤其是在血压未控制的患者中更为明显，且VEGF的水平与收缩压及C-反应蛋白水平成正比。Belgore等[16]发现血浆VEGF水平在原发性高血压患者中增加，而高血压患者在接受降压治疗后，VEGF可恢复到正常状态。在另一项临床试验中发现，接受静脉输注重组人VEGF165的患者平均动脉压迅速下降8～12 mmHg[17]。这些研究结果提示，VEGF不仅可能成为高血压治疗的新型降压药物，并且可用于评估血压控制情况。

3 VEGF与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

3.1 VEGF在动脉粥样硬化病变中的作用

血脂异常及肥胖均是动脉粥样硬化的危险因素。研究发现，超重和肥胖者中的VEGF-A水平升高，抗VEGF-A抗体在抑制血管生成的同时会抑制脂肪形成，表明血管生成在调节脂肪生成和肥胖中具有重要作用[18-19]。Blann等[20]早期研究发现，与健康者[77.5 pg/mL(20～145 pg/mL)]相比，VEGF在单纯高脂血症患者[225 pg/mL(100～425 pg/mL)]及具有动脉粥样硬化病灶患者[380 pg/mL(180～950 pg/mL)]中显著升高(P<0.01)；经过降脂治疗后，单纯高脂血症组VEGF水平降低至[162 pg/mL(100～450 pg/mL)，P<0.038]。后期Wada等[12]构建了载脂蛋白E缺陷小鼠模型，分别给予高脂饮食(HFD)及正常饮食(NC)，16周后HFD组小鼠体质量及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)明显高于NC组；在小鼠近端主动脉中，HFD组的动脉粥样硬化斑块明显大于NC组，且这些病灶中VEGF-C阳性细胞的数量及血清中VEGF-C的水平也明显高于NC组，表明VEGF-C与脂质代谢紊乱及晚期动脉粥样硬化密切相关。

血管内皮损伤是动脉粥样硬化的触发因素和关键因素，EPC可在病灶处分化为内皮细胞以促进血管修复。Li等[21]发现VEGF可能通过间隙连接蛋白43参与EPC的分化调节，改善内皮功能。但同时有研究表明，VEGF可通过促进单核细胞趋化及斑块新生血管形成诱导动脉粥样硬化[18]。故VEGF在动脉粥样硬化病变中的作用仍存在争论。

3.2 VEGF在冠心病中的作用

心肌缺血缺氧时，缺氧诱导因子-1(HIF-1)诱导下游VEGF及促红细胞生成素(EPO)表达[22]。近年的一项研究表明，急性冠脉综合征(ACS)患者血中的VEGF[(152.29±21.84) mg/L]较健康人[(56.28±7.71)mg/L]明显升高(P<0.05)，病变程度越重，VEGF水平越高，且与心肌氧化损伤指标如髓过氧化物酶、晚期氧化蛋白产物等呈正相关，提示VEGF在ACS中可准确反映心肌损伤程度[23]。关于AMI患者VEGF-A水平的临床研究表明，低水平VEGF-A是AMI不良临床结局的独立危险因素[24]。后期Harada等[25]的研究指出，VEGF-A的同工型VEGF-A165b具有抗血管生成作用，其与VEGF-A的比值可能是预测AMI患者经皮冠状动脉介入术后发生主要不良心血管事件的工具。

在动物动脉损伤模型及冠状动脉结扎模型中，应用VEGF基因转导可观察到VEGF成功表达，并可促进血管形成，增加侧支循环，有效抑制损伤血管的再狭窄。Hartikainen等[26]进行的一项双盲Ⅰ/Ⅱa期临床研究纳入30例难治性心绞痛患者，利用腺病毒对患者进行VEGF-DΔNΔC基因转导治疗。结果表明，治疗3个月后患者心肌灌注储备显著提高，治疗12个月后患者心绞痛症状明显改善。在小型猪心肌梗死模型中直接注射VEGF-A165 mRNA，1周1次，发现小型猪左室射血分数、心脏收缩力和心室顺应性得到改善，梗死灶周围区域的小动脉和毛细血管密度增加，治疗2个月后心肌纤维化减少[27]。这些研究表明VEGF基因治疗可能成为心肌缺血一种新的治疗方式。

4 VEGF与肺动脉高压

丛状血管病变是动脉性肺动脉高压中不可逆的晚期病变，在严重肺动脉高压(SPH)的丛状血管病变中可检测到VEGF及VEGFR-2，且VEGFR-2的表达水平明显高于正常肺组织，推测原本由VEGF与VEGFR-2结合所介导的促血管生长途径可能被另外的信号通路代替，促使无序的血管生成，从而产生丛状血管病变[28]。在大鼠缺氧性肺动脉高压(HPH)模型中，VEGF mRNA在缺氧7 d后[(0.138±0.010) mg/L]较对照组[(0.028±0.013)mg/L]显著升高(P<0.05)，并持续处于高水平，与VEGF蛋白在肺血管内膜及中膜中的变化类似[29]；而平均肺动脉压在缺氧7 d时开始升高，在14 d时达到高峰并维持，同期出现肺血管重构。这些结果表明，VEGF在HPH发生发展及肺血管重构过程中发挥重要作用。

肺动脉高压的症状通常是非特异性的，早期较难确诊。Säleby等[30]研究发现，与正常对照组相比，所有肺动脉高压组中VEGF-A均升高；左心疾病所致肺动脉高压组与动脉性肺动脉高压组、慢性血栓栓塞性肺动脉高压组以及正常对照组相比，VEGF-D水平显著升高。该研究结果表明，VEGF-A可能成为区分肺动脉高压与非肺动脉高压疾病的标志物，而VEGF-D可用于区分疾病病因。这也许可以为原因不明的呼吸困难患者提供一种非侵入性的早期诊断方法。

5 VEGF与心力衰竭

有关VEGFR-TKI最大的荟萃分析研究显示，使用该类药物的患者与未使用者相比，发生无症状左室功能失调或心力衰竭的相对风险值为2.69[31]，提示VEGF在心力衰竭中具有重要作用。

心脏负荷过重是心力衰竭的基本病因之一，心肌肥厚是心脏后负荷增加时的主要代偿机制。在压力负荷过载早期，心肌组织和血样本中VEGF-A表达增加，而在VEGF120基因敲除小鼠模型中则可观察到心功能受损和心肌血管生成减少，推测心力衰竭早期VEGF诱导心肌血管生成，弥补了心肌细胞体积增大、心肌肥厚时毛细血管数量的相对不足，从而维持心脏功能。有研究表明压力负荷时阻断VEGF可推动心肌代偿性肥厚向心力衰竭转变；而在心力衰竭失代偿期，可观察到VEGF-A等血管生长因子表达减少，毛细血管密度降低[1,32]，提示血管功能失调是晚期心力衰竭的主要问题。eNOS是公认的心脏重构的重要调节因子，心肌细胞特异性表达的eNOS可改善左室功能并减少心肌梗死后的心肌代偿性肥大。VEGF-A与VEGFR-2结合后，通过激活eNOS使内皮细胞释放NO，促进血管舒张以增加缺氧心肌中毛细血管的渗透性，并可促进血红素氧化酶-1的转录及表达，通过其抗氧化、抗肥大、抗纤维化和促血管生成的作用改善心脏重构[33]。以上研究结果表明，VEGF可能是评估心力衰竭的潜在指标，也可能成为治疗心力衰竭的新型药物。

综上所述，VEGF在各种心血管疾病发生发展过程中发挥重要作用。VEGF可用于心血管疾病的早期诊断及疗效评估，还有望用于心血管疾病的治疗，但其安全性及有效性等方面仍需要进一步深入研究。