肥胖抑制素(obestatin)是血液循环中的一种活性多肽，其于2005年被发现[1]，因与ghrelin来源于同一基因，也有学者将其称为ghrelin相关肽。研究发现ghrelin/obestatin的功能广泛，几乎覆盖全身各系统，如神经系统、消化系统以及心血管系统等，表现出多重生物学作用，并与多种疾病的发展和预后相关。本文重点介绍obestatin的生物学特性及其在心血管疾病方面的研究进展。

1 obestatin的结构及其分布

1.1 obestatin的结构

obestatin分子由23个氨基酸组成，具有酰胺化和非酰胺化两种形式，其中酰胺化形式的C末端甘氨酸残基带有酰基化修饰基团。人和啮齿类动物的obestatin有高度的同源性。使用磁共振成像和光谱分析人源和小鼠源obestatin，发现尽管二者的序列不完全相同，但都含有α-螺旋二级结构[2]。

1.2 obestatin在体内的分布与转运

obestatin在胃中的含量最为丰富，尤其在粘膜腺基部细胞。将大鼠胃切除后，血浆obestatin水平降低50%～80%[3]。obestatin在垂体、下丘脑、胃肠道中广泛表达，在脾脏、胰腺、肾脏、乳腺、乳汁中也有一定表达[4-6]。

随着生理状态改变，血浆obestatin水平会出现差异。在肥胖儿童血浆中，obestatin水平降低[7]；在妊娠妇女血浆中，随着孕期延长，obestatin水平逐渐增高，孕晚期达到高峰[8]。

Pan等[9]静脉注射I125-obestatin至小鼠体内，10 min后放射性obestatin约占最初I125-obestatin总量的14%，20 min后几乎被完全代谢。该研究还提示酰胺化的obestatin能够通过血脑屏障，但降解迅速；obestatin可能通过传入神经到达脑干的食欲和口渴中枢。Samson等[10]则认为obestatin通过与脑室周围器官上的受体结合而发挥作用，从而影响饮水和进食。

1.3 obestatin在循环中的稳定性

obestatin一旦进入循环，可被血液、肝脏和肾脏中的多种蛋白酶(如氨基肽酶和脯氨酰基内肽酶)快速降解。obestatin在小鼠血浆中的半衰期为42.2 min，肝脏为12.6 min，肾脏为138 min。Agnew等[11]发现可通过在obestatin N-末端添加聚乙二醇基团使其半衰期增加3倍以上。啮齿类动物循环中obestatin的生理水平为1.34 ～ 2 560 pg/mL，人类为8.4 ～ 22 057 pg/mL。文献报道的这些数据跨度较大，考虑是因为采用的检测方法不同[12]。

2 obestatin的受体

最初学者们普遍认为G蛋白偶联受体39(GPR39)是obestatin的受体。给大鼠注射I125-obestatin后，在大鼠的垂体、下丘脑、胃肠道中可发现I125-obestatin，而 GPR39也广泛分布于这些组织。随后的研究发现，I125-obestatin 可与重组后的GPR39结合并形成复合物[1,13]。GPR39基因缺乏小鼠与野生型相比，胃排空速度明显加快，提示obestatin可能通过GPR39发挥作用[14]。obestatin通过原癌基因c-fos和细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)上调大鼠脂肪细胞和小鼠白色脂肪组织中GPR39的表达[15]。但目前关于GPR39是否为obestatin的受体还存在争议。Holst等[16]研究发现锌离子也可以刺激转染于美洲绿猴肾细胞的GPR39，引起细胞内三磷酸肌醇转化和环腺苷酸生成增加。GPR39基因缺乏小鼠与野生型小鼠在代谢方面相似，对obestatin有相似的代谢反应，提示 GPR39并不是obestatin的天然受体[17]。另有研究发现obestatin的受体可能是胰高血糖素样肽受体(GLP-1R)，obestatin可与GLP-1R结合，上调GLP-1R的表达，对β细胞的保护作用可以被GLP-1R拮抗剂阻断[18]。但目前尚没有足够的证据来证实这一结论。

3 obestatin与心血管疾病

3.1 高血压

循环中的obestatin在调节血压方面有一定作用。Agnew等[20]通过大鼠实验发现，对主动脉和肠系膜上动脉，obestatin可以通过腺苷酸环化酶连接G蛋白偶联受体(GPCR)途径诱导一氧化氮依赖的血管舒张。

一项临床研究显示，血压轻度至中度升高患者外周血中obestatin水平低于血压正常者，提示外周血obestatin水平可能与血压水平呈负相关[19]。在胰岛素抵抗患者中也得到相同结论，血浆obestatin水平与收缩压呈负相关[21]。静脉给予健康受试者obestatin后，其前臂血流量显著上升，提示obestatin可调节血管舒张，其机制可能是通过一氧化氮途径，同时抑制由内皮素-1介导的血管收缩反应[22]。

3.2 冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)

除作用于血管外，obestatin对心脏也有着直接和间接的作用。有研究显示obestatin可特异性结合小鼠心房肌细胞株HL-1上的GPR39[23]。大鼠心室肌和心房肌组织上也存在高亲和力的obestatin特异性结合位点[24]。

有关大鼠心肌缺血再灌注方面的研究提示，obestatin可以通过激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)、蛋白激酶C-ε(PKC-ε)、蛋白激酶C-δ(PKC-δ)和ERK1/2通道，减少心肌梗死面积并改善心脏收缩功能障碍，从而减轻心肌损伤，这提示obstatin可对缺血再灌注的心肌细胞起保护作用[24]。在青蛙离体心脏中局部给予obestatin，也观察到正性肌力作用[25]。体内和体外实验发现，obestatin能抑制乳酸脱氢酶表达，降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、细胞间黏附分子-1和诱导型一氧化氮合酶等炎性因子和细胞毒性因子的mRNA水平，下调半胱氨酸蛋白酶-3和凋亡调控基因Bax的表达，上调凋亡调控基因Bcl-2的表达，从而减少心肌细胞凋亡，保护心肌细胞免受缺血再灌注的损伤[26]。

Kellokoski等[27]在对人脐静脉内皮细胞株EA.hy926的研究中发现，obestatin可以通过降低肿瘤坏死因子-α水平，诱导血管细胞黏附分子-1表达，从而发挥直接抗炎作用；该研究还发现obestatin能促进氧化型低密度脂蛋白与小鼠腹腔巨噬细胞结合，提示其参与早期的动脉粥样硬化斑块形成。

3.3 慢性心力衰竭

在针对慢性心力衰竭患者的研究中发现，重度心力衰竭及伴有恶液质的患者循环中 obestatin 水平明显升高，回归分析提示obestatin水平与心力衰竭及恶液质相关，且与肌酐水平呈正相关[28]。

在对心肾综合征患者进行的研究显示，与不合并肾功能不全的心力衰竭患者相比，心肾综合征患者循环中obestatin 水平升高更为明显，心肾综合征患者空腹血浆obestatin和血管加压素水平明显高于健康对照组[29]。也有报道称obestatin可抑制脱水诱导的加压素分泌[30]。这些结果表明，obestatin可能通过拮抗血管升压素的作用来调节体液、电解质和血氧平衡。

3.4 obestatin与心血管疾病的危险因素

临床研究发现，急性冠状动脉综合征患者血浆obestatin水平与颈动脉内膜中层厚度、低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关[31]。血清obestatin水平与同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白等冠心病危险因素相关，推测obestatin可能是冠心病的一个危险因素[32]。此外，obestatin与一些脂代谢指标密切相关，与血浆总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关，与高密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关[33]。

血清obestatin水平还可作为预测持续血液透析患者心血管死亡的生物标志物。一项队列研究显示，这种预测独立于炎性反应、营养状况、酰基化ghrelin和脂肪因子活性等因素[34]。

4 展望

obestatin是与人类食欲调节相关的激素，能减少食物摄取，抑制体质量增加与胃肠排空，它可以作为反映肥胖和胰岛素抵抗人群营养状态的有用标志物。近年有学者认为obestatin的受体不是GPR39。因此，需要进一步研究obestatin、GPR39和GLP-1R之间的关系。在确定obestatin的特异性受体之前，很难准确评价obestatin的下游信号转导途径及在心血管疾病中的作用。

虽然目前有关obestatin的研究较多，但由于研究方法间存在差异，结论尚存在争议，有待进一步研究证实。基于obestatin半衰期较短且易降解这一特性，需要开发更稳定的obestatin相似物用于临床治疗，还需要在抗内源性降解方面采取措施，只有进一步改善其生物活性，才能充分挖掘该活性多肽的临床应用潜力。