阮奕霖

摘要：神经元再生受到很多因素的影响，目前关于其再生的机制尚不清楚。本文将从神经营养因子和神经干细胞两个方面简单的阐释神经元再生的相关机制。

关键词：神经元再生，神经营养因子，神经元干细胞，MicroRNA

前言

哺乳动物的神经元主要存在于中枢神经系统和外周神经系统，中枢神经系统内包含着数十亿神经元，主要位于大脑和脊髓内。这些神经元之间通过突触相互联系，构成复杂的神经网络。生物体的主要功能基本上都需要神经系统的支配，最常见的一种模式是神经—肌肉接头，即神经元将信号传导至肌肉细胞，肌肉细胞在接收到相应的信号之后做出收缩或者舒张的反应。不同肌肉之间的密切配合使得机体可以完成各种各样复杂的动作。然而在生活中却存在着很多的患者因为一些意外如车祸或者战争等导致神经元的损伤，引起相应受支配的肌肉功能障碍。其次还有一些常见的神经元疾病，如阿尔茨海默和帕金森等，这些患者大脑内的神经细胞由于各种原因凋亡，导致临床上不仅出现了运动功能的障碍，还会出现一些情感和认知方面的问题。既往的研究认为神经元是不可再生的，因此神经元一旦损伤将不可逆转，这导致人们几乎没有办法来治疗由神经元死亡导致的疾病。但是近些年来随着基因重编程技术等新技术的发展，人们发现在特殊情况下神经元也是可以再生的。这为神经元损伤患者的治疗提供了福音，我们接下来将主要从神经营养因子和神经干细胞两个方面简单的阐释一下神经元再生的相关机制。

1：神经营养因子对神经元再生的影响

神经营养因子对于神经的作用最早是辛格等人通过实验提出的[1]，研究人员剥离青蛙的坐骨神经然后移植到前肢后发现，青蛙前肢运动功能改善，运动功能的改善意味着控制前肢运动的神经得到很好的恢复。然而这种功能的改善并不是由于运动神经元传导冲动的增加也不是由于当时已知的神经递质比如乙酰胆碱的释放增加引起的。辛格等人在一系列的实验之后提出了神经营养因子的假说，这一假说得到了后续研究人员的广泛认可。目前认为神经营养因子有很多种，常见的神经营养因子包括胶质细胞源性神经营养因子、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子。这些营养因子可以通过多种途径作用于中枢神经系统，并且在脊髓损伤的修复过程中起着重要作用。它们不仅可以促进受损神经元的存活，还能够在一定程度上帮助受损神经元恢复正常的功能。这一点主要体现在其可以帮助受损神经元恢复正常的轴突结构上。不同的神经营养因子对于神经元再生的作用强度是不一致的，李强[2]等人对大鼠坐骨神经损伤模型研究发现，对一侧的坐骨神经予以睫状神经营养因子，而另一侧则给与神经生长因子，在4个月以后对比显示，虽然两组的神经生长速度都快于没有应用任何神经营养因子的对照组，但是应用神经营养因子的实验组大鼠其左右两侧的坐骨神经生长程度是不一致的。进一步的分析发现，使用神经生长因子的一侧坐骨神经其有髓纤维再生的较好，但是其无髓纤维的生长却较差。而应用了睫状神经营养因子的另一侧坐骨神经无论是有髓纤维还是无髓纤维其恢复的程度都优于神经生长因子的一侧。这项巧妙的研究不仅证实了神经营养因子对于受损神经元轴突再生的作用，同时还说明了不同种类的神经营养因子对于不同类型的神经元生长作用可能有所侧重。单一的神经营养因子对于神经元的再生作用十分有限，因为在机体作为一个复杂的调控系统，不同的营养因子之间从来不是相互独立的，而是相互影响、相互作用的。因此也有研究测试了联合多种不同的神经营养因子对于神经再生的促进作用。Brock等人[3]将脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养素-3（NT-3）基因导入实验动物颈椎受损伤部位后发现这些因子能够明显促进注射部位局部神经元轴突的生长同时远离注射部位的初级运动皮层内锥体神经元的萎缩明显减少，这一现象说明神经营养因子还可以通过其他机制影响远处的神经元。

2：神经干细胞

干细胞是当前生物细胞学研究非常热门的话题之一，干细胞因其具有非常强大的多向分化能力在一些不可逆损伤的恢复过程中备受关注。之前的研究者普遍认为，神经系统在出生以后便不再具有干细胞，但是近些年来越来越多的研究发现和证实了神经系统干细胞的存在。刘仕勇等人[4]发现从大鼠纹状体和皮層分离的细胞不仅可以连续克隆，还在这些细胞的表面检测到Nestin抗原，Nestin抗原是一种常见的胚胎早期细胞抗原，其存在预示着该细胞为相对原始的细胞，也意味着该细胞具有较强的分化潜力。在进一步的培养中发现，这些细胞可以分化为多种神经元细胞，如星形胶质细胞和少突胶质细胞等。该研究证实了在哺乳动物体内存在相应的具有多向分化潜力的神经干细胞。而这些神经干细胞的存在为神经元的再生提供了重要的基础。对小鼠的坐骨神经痛模型研究显示[5]，从小鼠的尾静脉内注射入神经干细胞可以有效地促进有髓神经纤维的再生，增加轴突数目，而且在治疗过程中还发现外源性注射的神经干细胞可以减少损伤神经局部区域的炎症反应，降低小鼠的疼痛感。然而在正常的机体中神经干细胞分布于神经系统的各个区域，因此神经干细胞如何快速有效地到达神经受损的区域发挥作用，对于改善患者神经损伤的预后极为重要。研究显示神经干细胞的这一“归巢”行为受到了机体多种因素的共同调节。MicroRNAs（MiRNAs）是一种基因编码的小RNA，在体内主要是调节mRNA转录产物的表达。研究显示MiRNAs在中枢神经干细胞向外周迁移的过程中发挥着重要作用，Nan zhou[6]等人的研究显示神经干细胞治疗对坐骨神经损伤小鼠神经可以明显促进受损神经的修复。在干细胞的治疗过程中，miR-7的表达是明显降低的。将MiR-7转染到神经干细胞中，发现干细胞的迁移和增殖明显受限。而对MiR-7的抑制则可以明显促进神经干细胞的迁移和增殖。这一研究显示在神经干细胞的迁移过程中可能存在很多的类似MiR-7的物质影响神经细胞的迁移。研究显示MicroRNA还可以通过调节神经营养因子的生成来调控神经细胞的修复。Li S [7]等的研究显示Let-7可以直接作用于神经生长因子的相关基因，抑制该因子的表达从而抑制神经元的再生，而对Let-7的抑制则可以明显的促进神经元的再生。鉴于MicroRNA对干细胞的调控作用，因此对神经干细胞的研究过程中要着重注意MicroRNA的作用。

3：總结

神经元的再生是一个世界难题，但随着人们对生活质量要求的提高，因为意外或者其他因素出现神经元损伤的患者对康复的渴望也越来越强。目前关于神经元再生的主要研究方向集中在利用神经营养因子和神经干细胞两个方面。神经营养因子研究相对较多，对于神经营养因子的应用技术也相对较为成熟，但是目前这方面的研究还都集中在实验动物层面，并且存在着效率低下等问题。神经干细胞对于神经损伤的修复以及再生方面具有着得天独厚的优势，其较好的治疗效果也吸引着越来越多的研究者。但神经干细胞目前的研究依然较少，注射入实验动物体内的神经干细胞诱导神经元修复的效率较为低下。目前神经干细胞治疗神经损伤面临的最大问题是神经干细胞的来源问题，虽然很多的研究都证实了存在神经元干细胞，但是这些干细胞如何在体外培养以及大规模的应用等问题尚没有解决。其次MicroRNA对于神经元干细胞治疗作用的影响目前也尚不清楚，这些小分子在很大程度上影响着干细胞治疗的效率，也是未来研究的一个重点。

参考文献

[1]Singer，M.，1954. Induction of regeneration of the forelimb of the postmetamorphicfrog by augmentation of the nerve supply. J. Exp. Zool. 126（3），419–471.

[2]李强，李民，伍亚民，et al. 神经生长因子与睫状神经营养因子影响周围神经再生的比较研究[J]. 中华手外科杂志，2004，20（3）：189-191.

[3]Brock，J. H.，Rosenzweig，E. S.，Blesch，A.，Moseanko，R.，Havton，L. A.，Edgerton，V. R.，et al.（2010）. Local and remote growth factor effects after primate spinal cord injury.Journal of Neuroscience，30，9728–9737.

[4]刘仕勇，张可成，杨辉，et al. 神经干细胞的分离培养及其鉴定[J]. 第三军医大学学报，2000，22（1）：26-28.

[5]肖星. 静脉注射神经干细胞缓解神经病理痛并促进神经再生[J]. 中国疼痛医学杂志，2012，18（7）：412-412.

[6]Zhou N，Hao S，Huang Z，et al. Mir-7 inhibited peripheral nerve injury repair by affecting neural stem cells migration and proliferation through cdc42[J]. Molecular pain. Jan-Dec 2018;14：1744806918766793.

[7]Li S，Wang X，Gu Y，et al. Let-7 micrornas regenerate peripheral nerve regeneration by targeting nerve growth factor[J]. Molecular therapy：the journal of the American Society of Gene Therapy. Mar 2015;23（3）：423-433.