黄艳萍　杨莹　王宏娟

[摘要]虫草素是一种具有天然生物活性的核苷酸物质，它主要的药理作用有免疫调节、抗炎、抗病毒、抗细菌、抗氧化、抗衰老和降脂作用。已有文献报道，虫草素在皮肤免疫调节、皮肤过敏性炎症等方面有潜在治疗效果。如若能使虫草素这一具有多种生理活性的物质在护肤领域广泛应用，达到皮肤美容和健康的目的，将具有十分重要的意义。本文在梳理相关文献的基础上并对虫草素在护肤领域的应用及前景进行展望。

[关键词]虫草素；美容；护肤 ；抗氧化；抗衰老

[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）01-0168-03

Study on the Mechanism and Application of Cordycepin in the Fidld of Skin Care

HUANG Yan-ping， YANG Ying，WANG Hong-juan，WANG Xue-yan，TANG Xu-dong

（Union Skin Healthcare Research Center of Research Institute of Tsinghua University in Shenzhen， Shenzhen 518000， Guangdong， China）

Abstract： Cordycepin is a kind of natural bioactive nucleoside antibiotics with natural bioactive. Its main pharmacological effects are： immune regulation， anti - inflammatory，anti-virus，anti-bacteria，anti–oxidation，anti-aging and lipid-lowering and so on. Many studies show that cordycepin has potential effect for the treatment of skin immune regulation and allergic inflammatory diseases.With the improvement of people's taste of life， the majority of beauty lovers are increasingly eager for the pursuit of skin health and aesthetics. It is time to pay attention to cordycepin， which has a variety of physiologically active substances. Based on the related literature， this paper looks forward to the application and prospect of cordycepin in the field of skin care.

Key words： cordycepin； cosmetic； application； skincare； anti–oxidation；anti-aging

虫草素（3'-脱氧腺苷），也称蛹虫草素，虫草菌素。最早由Cunningham等在1951年在Cordyceps militaris（Link.）原浆液体中分离获得，该成分具有多种生物活性功能[1]，已经开始被皮肤护肤领域关注[2]。虫草素分子量为251，分子式为 C10H13N5O3，熔点230℃～231℃，最大吸收波长为 259nm，碱性，针状或片状[3]。

1 虫草素的来源

1.1 发酵提取：由于虫草素在原始菌株中的产生不高，许多机构已经可以应用优良育种方法。为筛选高产虫草菌虫草菌株后，结合适宜的培养基，优化培养条件、培养方式来增加虫草素的产量[4]。

1.2 生物合成：王成树等[5]在对蛹虫草基因组研究的基础上，利用生物信息学分析方法，获得了潜在的合成基因簇。研究了该基因簇编码的4种蛋白质的基因功能，通过介导腺苷3”-OH磷酸化、去磷酸化和氧化还原反应产生虫草素。

1.3 化学合成：唐旭东研究团队等以腺苷起始原料，采用温和的绿色环保的方法得到高纯度虫草素（HPLC纯度达到99%）。随着虫草素的生产工艺及获取途径的多样化，不同来源的虫草素成本可以实现大幅度降低，为虫草素的皮肤护理应用奠定了坚实的原料根基[6]。

2 虫草素在皮肤护理中的应用基础及其作用机理

2.1 免疫调节作用：已有不同的文献中多次报道了虫草素免疫效应的研究，并且可能与某些细胞亚群的选择性调节有关，以对免疫应答施加不同的调节作用。2002年，周晓夏等[7]利用虫草素细胞培养基体外培养人外周血液单核细胞，并监测白介素-10和白介素-2的分泌动态变化。发现虫草素可以增加白介素-10的分泌并促进白介素-10mRNA的表达，还能抑制白介素-2的生产和外周血液单核细胞的增殖。实验证明白介素-10可防止机体避免过度的免疫病理损伤，提示虫草素可通过增强IL-10功能实现免疫调节的负反馈。2004年，DeJong等[8]发现成熟的树突状细胞可以在虫草素的作用下诱导调节性T细胞增殖。推测出了虫草素可能可以通过调节性T细胞的作用间接治疗自身免疫疾病并诱导移植物的耐受。此外，虫草素是mRNA合成的有效抑制剂，很有可能是通过阻poly（A）的转录达到抑制mRNA合成，实现抑制细胞分裂的[9]，促进T淋巴细胞转化，实现皮肤免疫调节作用。

2.2 抗炎作用：2006年，Kim等[10]研究小鼠巨噬细胞的264.7细胞模型发现虫草素可以通过抑制一氧化氮和前列腺素2等促炎介质的产生，还可以通过下调mRNA表达抑制促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α和白介素-1beta）释放，抑制p38MAPK磷酸化和NF-κB信号级联，同时抑制脂多糖诱导的IκB-α的磷酸化，降低NF-κB的核易位，表明虫草素能通过多种抗炎信号阻断达到抗炎作用，实现调节体液免疫。2006年，李靖等[11]研究国产虫草素治疗小鼠迟发型超敏现象，发现虫草素对于小鼠皮肤红斑、出现水肿渗液的接触性皮炎有明显治疗效果。2016年，李晖等[12]研究小鼠二甲苯耳肿胀情况，发现虫草素可以通过抑制NO酶和COX-2酶的应答， 发挥抗炎作用。2016年，Yoou等[13]发现虫草素通过抑制caspase-1和NF-κB信号通路显着降低TSLP中的mRNA表达。2017年，Yoou等[14]研究发现虫草素通过对磷化信号传感器的向下调节，显著减少IL-13mRNA的产生，减少TSLP诱导的 IL-13产生和MDM2等基因表达下调，达到潜在治疗过敏性炎症的效果。也表明在治疗炎症相关疾病时，虫草素是可以作为一种抗炎剂发挥作用。虫草素可以作为预防和治療光电术后皮肤炎症及皮肤过敏性皮炎、激素依赖性皮炎、湿疹等皮肤炎症与微针美容术后炎症引起的相关紊乱药物及护肤成分进行开发。

2.3 抗病毒、抗菌作用：虫草素本身是一种核苷类抗生素，已广泛报道其对真菌、细菌和病毒等微生物的抑制作用。综述报道，虫草素对侵袭性念珠菌，化脓性链球菌，铜绿假单胞菌，枯草芽孢杆菌，结核分枝杆菌和结核分枝杆菌具有抑制作用。同时，虫草素也显示出强大的抗病毒活性，并且已发现虫草素具有抗血清病毒并抑制脑炎病毒功能[2]。1952年，郑早杰等[15]观察到虫草素可以抑制链球菌，痰杆菌，炭疽，猪出血杆菌和葡萄球菌等病原菌的生长。人类免疫缺陷病毒HIV-1的感染及其逆转录酶活性也受到抑制。对于真菌、细菌、病毒等微生物感染的皮肤问题，虫草素的相关制剂可能也可以作为一个潜在治疗途径进行开发应用。

2.4 抗氧化、抗衰老作用：虫草素具有抗氧化作用。2012年，Ramesh等[16]经过对比三组鼠的肝、肾、心脏和肺的均质中脂质过氧化反应形成的丙二醛（MDA）的产量，显示使用虫草素治疗后的老年大鼠可以显著降低平均MDA的浓度，使其接近正常年轻老鼠的水平，其机制可能是限制肝脏，肾脏，心脏和肺部的脂质过氧化。血清中酸酐、血尿素氮（BUN）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）的分析，结果虫草素年老大鼠治疗组中AST、ALT、BUN、肌酸酐都显著减少，与年轻小鼠组含量接近，体现了虫草素对重要器官的氧化损伤具有治疗效果。比较三组大鼠肝脏，肾脏，心脏和肺脏的SOD酶和CAT酶活性，发现虫草素对年老大鼠治疗组肝、肾、心脏和肺的SOD酶和CAT酶活性有显著提高，与年轻小鼠组活性无显著差异，体现了虫草素可以减少与年龄相关的氧化应激，改善大鼠抗氧化能力。2009年，Lee等[17]首次研究表明，用虫草素预处理的人皮肤成纤维细胞可以有效抑制UVB诱导的NF-κF活性，影响其与p50和p65亚基的结合，促使IkB降解的增加被抑制。体现了虫草素可以有效阻断紫外线产生的MMP-1和MMP-3的表达。这表明虫草素具有预防和治疗皮肤过氧化与光老化的作用。为开发虫草素系列的晒后修复和抗衰老等护肤品提供理论支持，是否可以开发出治疗皮肤日光性皮炎的药物或剂型也值得尝试。

2.5 抗肿瘤作用：虫草素可以直接抑制多种肿瘤，包括黑色素瘤[2]，恶性黑色素瘤是皮肤病学中常见的恶性肿瘤之一，发病率高，预后差。1987年，Fullert等[18]发现虫草素可以通过对信号传导通路的调节抑制络氨酸激酶的活性提高而达到抑制肿瘤的形成。2006年，Nakamura等[19]发现虫草素对B16-BL6小鼠黑色素瘤和小鼠Lewis肺癌的生长有一定的抑制作用。2015年，zhang等[20]研究发现虫草素通过LXR-RXR的异质化激活后介导miR-33b表达，可以靶向定位HMGA2、Twist1和ZEB1，抑制它们表达，减少黑素瘤的迁移与侵入性。

2.6 降脂作用：2014年，Wu等[21]依据AMP活性蛋白激酶（AMPK）的磷酸化可以缓解高血脂症结论，研究发现当AMPKγ1表达被抑制时，虫草素对关键脂质调节基因mRNA水平的调控效应很大程度被抑制。虫草素可以通过与γ1亚基相互作用，激活AMPK来抑制细胞内脂质积累。2018年，李艳等[22]通过饮食诱导的肥胖高血脂症大鼠模型表明，虫草素能够极显著降低大鼠的体重和脂肪系数。不同浓度的虫草素组可以降低大鼠血清中TC，TG，LDL和体重的水平，高剂量组的HDL含量显着增加。虫草素可以通过提高HDL从大鼠血清中有效去除高浓度的TC，TG，LDL和体脂。从而维持血脂代谢的平衡，促进周围脂肪的分解代谢，减少体内白色脂肪的积聚，在减脂预防肥胖和调节血脂方面有一定的作用，但相应机制仍需深入研究。该研究对于减肥降脂药物的开发特别是为开发虫草素系列具有面部塑形的美容护肤产品提供最新理论依据。

2.7 其他作用：虫草素具有抗凝血功效。2007年，Cho等[23]发现虫草素可以抑制人体血小板聚集，这可能是由于Ca2+的下调和cAMP/cGMP的增加。一些中草药成分通过调节钙通道显示出显着的皮肤抗衰老作用[24]。虫草素具有抑制泌乳素分泌的作用。2018年，李艳等[22]研究发现，在体外使用GH3细胞，初步研究了虫草素对ADORA1的表达和由ADORA1介导的泌乳素的作用。结果显示，虫草素作为一种腺苷类似物能够诱导其受体ADORA1表达，从而抑制泌乳素的分泌。2016年，程云龙等[25]发现泌乳素可参与细胞增殖与分化、毛囊周期、皮脂分泌，还可以促进真皮中T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖的免疫应答，进而可以产生干预系统性硬皮病、干燥综合征、银屑病等相关皮肤病作用。明确显示出虫草素具有作为塑形产品、外用药或者功能性护肤品的开发价值。

3 展望

虫草素具有非常大的研究与开发价值，但目前大多数研究都是基于体外细胞实验，对其体内代谢特征和生物活性的研究还比较少，这极大地限制了虫草素的临床应用。本综述旨在收录虫草素可能与护肤相关领域的研究总结，为广大科研工作者提供更好的理论支持。虫草素具有免疫调节、抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、降血脂等多种功能。随着虫草素制造成本的降低，现在使用高纯度虫草素已经较为普遍。近年在护肤领域的应用已经兴起，笔者团队实验发现，虫草素通过微针或促渗剂两种促渗方式均能达到显著的透过角质层作用，透皮后作用于皮肤[26]，可以起到免疫调节的作用，为治疗炎症皮肤，修护皮肤真菌、细菌、病毒性感染，改善皮肤暗黄、色斑，预防和治疗光老化引起的皮肤晒斑、灼伤等情况。其相关的护肤领域临床和实验研究数据还较少，目前笔者正在研究虫草素主要用于面膜、啫喱、精华液等护肤品的临床观察效果，结合相关仪器主要观察皮肤水分量，色斑数据，毛细血管扩张、敏感肌的变化情况，光电术后、晒后修复效果等，发现对于皮肤敏感修复、光电术后修复、皮秒后即时修复效果不错，后期相关实验结果会以合适的方式呈现，以丰富虫草素关于皮肤护理的研究数据。亦需要各机构参与开发，提供更加详实与具体的临床数据与实验研究，挖掘出蟲草素更多潜在的皮肤外用制剂、功效性护肤生物活性，为虫草素在皮肤美容领域的广泛应用奠定坚实基础。

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[收稿日期]2018-08-20 [修回日期]2018-10-23

编辑/李阳利

本文引用格式：黄艳萍，杨莹，王宏娟，等.虫草素在护肤领域的作用机理及其应用研究[J].中国美容医学，2019，28（1）：168-170.