刘 肖，黄丽芳，雷 露，吴 旭，卢祖能，肖哲曼

(武汉大学人民医院神经内科，武汉 430060)

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，长期反复发作可引起进行性脑功能损害[1]。偏头痛全球患病率约为5%，女性多见[2]。目前世界卫生组织已将偏头痛与四肢截瘫、精神障碍和痴呆列为最严重的慢性功能障碍性疾病[3]。偏头痛是临床常见的原发性头痛，呈发作性，多为偏侧，常表现为中重度搏动样头痛，一般持续4～72 h，可伴有恶心呕吐、畏光、畏声、畏嗅等症状，有家族遗传倾向，影响患者日常生活和工作，安静环境、休息可缓解疼痛[4]。偏头痛的发作机制尚不明确，一般认为是由大脑的血管舒缩功能障碍或原发性神经功能紊乱所引起，不包括大脑结构上的异常。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的出现使在非侵入情况下获得高分辨率的大脑图像成为可能，优化了观察人类大脑不同组织功能的方法，促进了研究者对偏头痛患者大脑结构与功能进行更加广泛和深入的研究，打破了临床中偏头痛患者的脑成像仅能够排除继发性头痛的局限性。fMRI能反映不同大脑区域的活化或抑制程度，现就fMRI在偏头痛患者中的研究进展予以综述。

1 fMRI的原理

毛细血管内所运输的红细胞中含有血红蛋白，包括带氧分子的氧合血红蛋白和不带氧的脱氧血红蛋白。一方面脱氧血红蛋白具有比氧合血红蛋白横向化磁豫时间(T2)短的特性，另一方面，脱氧血红蛋白顺磁性较强破坏了局部主磁场的均匀性，使得局部脑组织的T2缩短，这两种效应共同作用使局部磁共振信号强度降低。激活区脱氧血红蛋白的相对含量降低和作用份额减小，使脑局部的信号强度增加，即获得激活区的功能图像。由于这种成像方法取决于局部血氧含量，故称为血氧水平依赖的磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)，这是fMRI的基础。当神经元活动增强时，相应的脑功能区血流量增加，脱氧血红蛋白的含量减低，导致T2加权像信号增强，即T2加权信号能反映局部神经元活动，从而显示不同神经网络或大脑区域的活化或抑制程度。

2 偏头痛患者不同神经网络与功能连接性的fMRI表现

人类三大神经网络包括默认网络、中心执行网络和突显网络[5]。默认网络的特征是在静息态时活跃，而在有注意力导向或目标导向的任务态时被抑制。默认网络涉及内部处理过程，如自我参照和记忆巩固[6]。在测量小鼠静息态时大脑功能行为时发现，任务性能降低发生在默认网络的节点之间,而不是运动皮质和躯体感觉皮质之间,这些特征与人类默认网络相似：静息态时活跃，而在认知相关任务态表现出抑制[7]。为了证明默认网络参与记忆过程，Jin等[8]证明了小鼠在迷宫学习后默认网络连接增加，但在1周后减少，表明小鼠的默认网络可能参与早期记忆巩固。Matharu等[9]证明在偏头痛患者中，默认网络的子网络模块之间连接程度增加，而这些模块参与记忆过程，进一步说明偏头痛患者可能存在记忆力的下降。人体在静息状态下许多脑区存在自发性神经元功能活动，并在空间上形成不同的功能网络，而这些功能网络的动态协调活动可能与认知功能和执行功能密切相关[10]。大多数功能连接分析是在大脑处于静息状态时进行的。同步低频振荡被广泛应用于静息态fMRI技术,间接反映各大脑区域间的功能连接。在静息状态下，整个大脑的血氧水平依赖信号为连续的低频波动，在血氧水平依赖信号发生波动的两大脑区域间存在功能上的连接或交流[9-10]，这就为了解fMRI神经生理学基础、网络特征的行为相关性、疾病中表现出的网络连接缺陷等提供了可能。目前在大脑中已发现3种较公认的功能连接模式:①在功能模块内的双侧对称连通性。包括支配躯体感觉和运动的区域、视觉皮质、海马体和皮质下区域，如尾状核、丘脑、上视丘和下丘脑[11]。②在中线上的连通性。包括扣带回和后皮质之间的区域[12]。③跨功能模块的连通性。这是人类默认的网络连接方式。

对偏头痛患者的功能连接性研究显示，偏头痛患者大脑中有异常的功能组织结构[10]，主要表现在参与疼痛处理的区域。偏头痛发生次数与非典型功能连接活跃程度呈正相关，提示偏头痛发作与非典型功能连接的活跃程度存在直接关系[10]。对比健康组，在偏头痛患者中非典型功能连接程度增加的脑区包括涉及疼痛感觉处理的区域(如躯体感觉皮质、后脑岛)、情感处理区域(如前脑岛、前扣带回皮质和杏仁核)、认知处理区域(如海马体、海马旁回、额叶皮质)和痛觉调节区域(如中脑灰质、楔状核)[13]。此外，偏头痛患者静息状态下许多功能网络之间也表现出功能连接程度增加,包括突显网络、默认网络、中心执行网络、感觉运动网络和额顶注意网络[13]。

Holle等[13]的研究结果表明,在偏头痛发作过程中，偏头痛的疼痛刺激导致默认网络核心区域之间的功能连接程度降低，而使默认网络与突显网络连接程度增加，以此作为对疼痛注意力转移的标记。这些发现支持了在偏头痛周期中功能连接动态改变的观点[14]。然而，在偏头痛发作期，一些功能连接的活化或抑制可能会导致大脑功能的长期改变，从而促进偏头痛复发。如默认网络的子系统,无论是在自发的偏头痛还是在药物诱发偏头痛发作的情况下，其功能连接性均增加[15]，这在疼痛的解释和控制中起重要作用[16]。此外,子系统不仅是默认网络的一部分,还属于疼痛连接体,在疼痛调制中，以此来转移头痛带来的不愉快感觉[16]，所以，在慢性偏头痛患者中，子系统与默认网络其他区域的功能连接程度明显增加[17-18]。

3 偏头痛患者不同大脑区域的fMRI表现

3.1皮质区的变化 偏头痛患者视觉皮质的超兴奋性可能会诱发视觉先兆，此外，有先兆偏头痛患者的先兆表现以视觉症状最常见，因此fMRI任务态多选取视觉刺激。研究指出，通过视觉刺激来诱发大脑活动，偏头痛患者对此种刺激呈现出大脑活动反应增强的表现，偏头痛患者观看视觉刺激(如黑白条纹)时视觉皮质区有较高程度的激活[1,6,17-18]。偏头痛患者有一个更大的感光区域(即与大脑激活区域相对应的更多的体素)[1]，进一步说明视觉皮质参与偏头痛过程。另一项研究比较了有先兆偏头痛、无先兆偏头痛患者和正常对照组视觉诱导模式下的大脑活动，结果显示，有先兆偏头痛患者在初级视觉皮质和外侧膝状体的激活比无先兆偏头痛和健康对照组更强，无先兆偏头痛患者之间大脑活动无明显差异[16]。这些结果支持了视觉皮质超兴奋性与先兆偏头痛有关的观点[1,6,12]，且偏头痛患者比正常对照组在颞叶的左前部分有更大程度的激活[14]。

此外，热疼痛刺激诱导的方法也被广泛应用于fMRI任务态研究，通常“热”的设定标准因人而异，以引起中重度疼痛为标准，一般刺激偏头痛患者头部、面部及上肢皮肤。Chiapparini等[19]应用此技术在偏头痛患者四肢进行体外诱导的疼痛刺激，发现与健康正常组相比，偏头痛患者脑回和顶叶皮质区的活性降低，而在服用药物6个月后可恢复正常。这些区域构成了与疼痛的定位、强度和性质相关的边缘疼痛系统的一部分，这种正常化与头痛的改善有关。

Maleki等[20]研究了偏头痛患者海马区的结构与功能，与正常组及高频率偏头痛(平均9次/月)患者相比，低频率偏头痛(平均2次/月)患者海马体积更大。对于低频率偏头痛和高频率偏头痛组，海马体积均与偏头痛总发作次数呈负相关。这是由于在低频率偏头痛组中，更大海马体积会受到更多的刺激，从而可能使偏头痛发作频率越来越高。应用平面成像fMRI，该研究还比较了海马体对疼痛感的反应，发现与低频率偏头痛组相比，高频率偏头痛组的激活更强烈。这种高频率偏头痛海马体体积更小却功能激活更大的现象可能是由兴奋性氨基酸(谷氨酸)引起的树突收缩所引起。此外，高频率偏头痛组还显示出海马与几个疼痛处理区域之间的功能连接程度增加，包括颞极、脑岛等，提示海马功能障碍的发生与偏头痛发作频率的增加有关，在偏头痛患者中海马的结构和功能变化可能与疼痛刺激反应中海马的参与有关[18-19]。

3.2基底核区的变化 基底核区参与多种机体疼痛过程，其包括偏头痛疼痛形成过程。Schmitz等[15]采用视觉刺激的任务态fMRI采集偏头痛患者大脑图像，并与一组性别和年龄匹配的健康对照组相比较，发现偏头痛患者尾状核区域活化程度较正常组明显减低。

同时Maleki等[20]使用fMRI比较了低频率偏头痛和高频率偏头痛患者任务态时基底核区活化或抑制情况。与低频率偏头痛组相比，高频率偏头痛组在尾状核、壳核及苍白球区域对外界疼痛刺激表现出更低的活性。因此，基底核的活动随着偏头痛发作次数的增加而降低[21]。

Tedeschi等[10]研究了壳核病变患者大脑对疼痛的处理过程，发现与健康对照组相比，壳核病变患者表现出热痛敏感性降低，该类患者与疼痛相关的皮质活动普遍性降低，包括初级和高级躯体感觉皮质、脑岛、丘脑、壳核、小脑背外侧、前额叶皮质。此外，使用弥散张量成像序列可发现，在疼痛过程中激活的壳核不仅与涉及感觉或运动处理的皮质区域有关，还与注意力、记忆力和情感有关。这些数据表明，在疼痛相关的运动反应中，壳核和基底核均参与疼痛相关的感觉体验，而这是通过皮质-基底核-丘脑-皮质回路完成的。在此基础上，Faria等[21]发现，基底核对疼痛的反应性降低将导致偏头痛发作频率增加，这一现象可能最终参与慢性偏头痛的形成。在此之前，Faria等[21]使用正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)显示在硝酸甘油诱导下偏头痛患者壳核区域的激活，同时在急性丛集性头痛患者中也发现基底核的激活。因此，壳核区域可能涉及各种类型的原发性头痛，而偏头痛是临床最常见的原发性头痛。

3.3丘脑的变化 丘脑参与深浅感觉传导通路，在疼痛存在时可表现出相应区域的活化或抑制。Bense等[22]对12例前庭型偏头痛患者进行fMRI检测，病例组(前庭型偏头痛和无先兆偏头痛)和健康组均给予前庭热刺激，前庭神经刺激可激活皮质和皮质下区域，且参与前庭中枢的处理，以上两个活动均发生在大脑半球活动的区域。通过组间比较显示，只有在前庭型偏头痛的患者中丘脑活化才显著增加，且前庭型偏头痛的这一激活现象与偏头痛的发作频率有关。在前庭神经系统中，丘脑的中心作用已被Bense小组和Tedeschi小组的研究证实[22-23]，丘脑在痛感和前庭的整合和处理中起关键作用，被认为是这两个系统之间的一体化中转站，与前庭型偏头痛的发生有密切关系[22-23]。

Matharu等[24]对慢性偏头痛患者进行了一项功能成像研究，受试者均佩戴枕神经刺激器，当枕神经刺激器处于“ON”状态时，偏头痛患者并没有诱发头痛产生，而出现一过性的感觉异常，此时功能成像上可在丘脑髓核区域观察到激活现象。当枕神经刺激器处于“OFF”状态时，偏头痛患者出现头痛体验，而没有出现感觉异常，此时在与疼痛相关的其他脑区可观察到激活现象，如前扣带回皮质脑血流量增加，提示此区域神经元的激活[24]。因此，他们认为丘脑可能在偏头痛前驱期起重要作用。另一项PET研究发现，与健康人相比，偏头痛患者在双侧脑岛、双侧丘脑、眼窝前额皮质、腹侧纹状体区域的激活明显[25]。因此，丘脑参与偏头痛疼痛过程，尤其体现在前庭性偏头痛中，且丘脑区域的激活与发作频率相关。

3.4脑干的变化 脑干分为中脑、脑桥和延髓，其内部结构涉及多种传导感觉的核团及传导束。Weiller等[26]采用fMRI记录分析偏头痛患者大脑功能，首次发现偏头痛患者脑干区域的活化在使用疼痛药物治疗后仍持续存在，提示脑干区域受累可能涉及偏头痛形成过程中的重要环节，而不仅仅是对疼痛刺激所做出的应激反应。此外，该研究应用PET技术记录分析无先兆偏头痛患者的大脑功能，发现无先兆偏头痛患者扣带回、视觉皮质、听觉皮质和背侧脑桥大脑血流量明显增加，且在应用舒马曲坦治疗使发作终止后，皮质区域的激活程度明显降低，而脑干区激活持续存在，这使“脑干偏头痛发生器”理论得到了支持，即脑干在偏头痛发生和维持中起重要作用，Dahlbom[27]研究结果与此一致。许多针对大脑兴趣区域的fMRI研究再次证实脑干在偏头痛患者中的疼痛反应机制，并认为脑干可能与偏头痛病例生理学机制有关[23,26]，脑干结构如蓝斑、延髓、背外侧脑桥参与偏头痛发作[26,28-30]。背外侧脑桥的活化在有无头痛发作时无差别，发作期与发作间期均持续存在，因此，背外侧脑桥可能是偏头痛发病机制中重要的大脑区域，且在慢性偏头痛患者中，背外侧脑桥可能存在持续功能失调。

4 小 结

fMRI研究一致表明，偏头痛的发生与非典型的大脑活动有关，是对疼痛、嗅觉刺激及视觉刺激所做出的反应，且偏头痛疼痛刺激对大脑功能损害有累积效应。非典型的大脑活动和功能连接涉及大脑的不同区域，这些大脑不同区域的活化或抑制可在fMRI上显示出来。目前已经发现偏头痛患者某些神经网络连接程度增加，皮质、基底核、丘脑、脑干某些区域血流量明显增加。研究偏头痛患者大脑不同区域特异活化或抑制情况，从而为临床诊断及鉴别诊断偏头痛提供另一项影像学辅助检查手段，此外根据不同活化的区域，进一步探讨该区域相对应的认知功能，指导偏头痛患者预防性治疗用药，以更好地服务于临床。