胡美玲，蒙如庆

(1.右江民族医学院研究生院，广西 百色 533000； 2.河池市人民医院肾内科，广西 河池 547000)

流行病学调查数据显示，我国慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的患病率约为10.8%[1]。随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变及人口老龄化，糖尿病、高血压病等导致终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)的比例逐年升高，其发病率在未来10年将大幅度上升，维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者亦会越来越多，这将给社会和家庭带来沉重的经济负担。近年来，虽然血液透析质量不断提高，各种血液净化治疗新模式发展迅猛，但MHD患者的并发症(微炎症状态)仍较常见，严重影响患者的生活质量与寿命。MHD患者的微炎症状态是以循环中促炎性细胞因子释放为中心的非感染性、慢性、持续性免疫炎症反应，是MHD患者众多慢性并发症的基础。研究发现，微炎症状态在ESRD开始透析前就已经存在，其与MHD患者临床不良结局(全因病死率、心血管事件、蛋白质能量消耗障碍、认知功能障碍、贫血、肾性骨病等)的发生发展密切相关[2-4]，是导致MHD患者生存质量下降、住院率及病死率升高的重要原因之一。可见，改善MHD患者的微炎症状态是提高其生存质量及延长寿命的重要研究方向。现就MHD患者微炎症状态的治疗进展予以综述。

1 微炎症状态概述

微炎症状态是指以单核巨噬细胞系统激活为中心的轻微、缓慢、持续性免疫炎症反应，其由非病原微生物感染引起，以循环中白细胞介素(interleukin,IL)1、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等促炎细胞因子水平轻度升高为主要表现。微炎症状态是ESRD患者较为普遍存在的病理状态，随着患者肾脏功能下降其发病率逐渐升高，且在MHD患者中微炎症状态更为明显[5]。目前，MHD患者微炎症状态的发病机制尚未完全明确，其相关机制可能与多种因素引起的体内免疫失调及炎症激活有关：①ESRD患者肾小球滤过功能下降，细胞因子清除能力降低，但此时体内炎性因子产生增加，故导致循环中炎性因子水平升高；②遗传因素、生活方式及饮食习惯等表观遗传学改变和体内尿毒症毒素蓄积可进一步激活体内的炎症反应；③MHD患者的深静脉透析导管、动静脉瘘、移植物等导致的感染及血栓事件均在体内提供了额外的炎症刺激，且血液透析本身亦可引起促炎细胞因子的转录，从而加重全身炎症反应的发生、发展[6]；④MHD患者尿毒症毒素代谢及饮食习惯的改变可导致肠道菌群失调和黏膜屏障功能障碍，引起体内肠道细菌及尿毒症毒素的转移，进一步促进全身炎症反应的发生。

2 微炎症状态的治疗

2.1药物治疗

2.1.1他汀类药物 心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是MHD患者的主要死亡原因，具有发病早、患病率高、病死率高的特点。其中，传统危险因素只能部分解释这一人群中过早的心血管负担，而非传统危险因素(持续的微炎症状态)不仅可直接参与MHD患者的动脉粥样硬化形成，还具有促进血管内皮细胞黏附、平滑肌细胞迁移和增殖的作用。他汀类药物对肾脏的保护作用不仅体现在降脂效应上，还可通过改善内皮细胞功能、减轻炎症反应、减少氧化应激、抑制血小板聚集、减轻足细胞损伤等发挥肾脏保护作用。Abe等[7]发现，匹伐他汀和瑞舒伐他汀可显著降低CKD患者的CRP水平。徐芳等[8]给予MHD患者罗伐他汀治疗3个月后发现，治疗组的CRP、IL-6、TNF-α水平较对照组明显降低。目前认为，他汀类药物对改善非透析CKD患者的微炎症状态及CVD有益。改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)推荐，所有年龄超过50岁的非透析CKD患者使用他汀类药物治疗[9]。但他汀类药物在MHD患者中的使用仍存在较大争议，部分KDIGO专家不建议在该人群中常规使用他汀类药物。Baigent等[10]在一项大型随机临床试验中发现，与非透析患者相比，他汀类药物并未显著影响透析患者CVD的发病率和病死率。虽然他汀类药物在MHD患者中的应用尚缺乏有效证据，但研究认为其使用不会增加不良事件的发生，且在预期寿命较长、等待肾移植及心血管事件二级预防MHD患者的使用中得到认可[11-13]。临床上，MHD患者在使用他汀类药物前应充分评估和权衡其风险与益处。

2.1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制剂 RAAS显著影响CKD的进展，而MHD患者由于水钠潴留、电解质紊乱等因素普遍存在RAAS过度活化现象。RAAS与MHD患者的高CVD发病率和病死率有关，其不仅是控制血压的重要因素，还是动脉粥样硬化进展的调节因子。同时，RAAS过度激活可致循环中白细胞持续激活并募集到炎症部位，促进动脉粥样硬化斑块的发展[14]。此外，RAAS的主要作用成分血管紧张素Ⅱ对血管壁有促炎作用，其可诱导体内细胞因子、趋化因子和黏附分子的产生，直接激活炎性细胞，使循环中的CRP、IL-6及TNF-α等炎性因子增加。Trojanowicz等[15]研究发现，尿毒症在促进单核细胞血管紧张素转换酶过度活化的同时亦可抑制血管紧张素转换酶2的产生，使循环血管紧张素Ⅱ水平升高，从而增强内皮细胞黏附和单核细胞迁移。Kayabasi等[16]研究发现，RAAS抑制剂能改善MHD患者的微炎症状态。目前，RAAS抑制剂已普遍用于改善CKD患者的蛋白尿和延缓CKD患者的肾功能进展，但由于对不良反应(高钾血症)的担忧，其在ESRD患者中的应用受到限制。可见，RAAS抑制剂对透析患者的生存获益仍需进一步研究。

2.1.3维生素D CKD患者由于营养摄入障碍、阳光照射减少、尿液中维生素D结合蛋白丢失过多及炎症反应增强等因素易出现维生素D缺失症。维生素D缺失与CKD(包括MHD)患者的病死率及CVD有关，这可能是因为维生素D缺失导致过度血管钙化、左心室肥大及左心室功能障碍[17]。Carvalho等[18]发现，维生素D具有抗炎及改善透析患者淋巴细胞上维生素D细胞内调节酶的作用。在一项双盲、随机、对照试验中，学者发现维生素D可通过下调核因子κB活性抑制促炎症状态，阻碍IL-6、IL-12、干扰素和TNF的产生，并增加抗炎细胞因子的表达[19]。此外，动物实验证实活性维生素D可直接抑制心脏和肾脏中肾素基因的表达，间接减少成纤维细胞生长因子23的表达，使CVD的发病率和病死率降低，且该作用与钙磷代谢的调节无关[20]。虽然维生素D缺乏与CKD和MHD患者的病死率有关，但过量补充维生素D会导致血管钙化的风险增加，所以目前补充维生素D是否可以改善CKD和MHD患者的总体病死率仍存在争议。2017年，KDIGO建议纠正MHD患者中25-羟维生素D的缺乏，并提出维持透析期间血清25-羟维生素D>75 nmol/L，但补充维生素D的确切方案(剂量和频率)尚未明确定义[21]。

2.1.4左旋肉碱 左旋肉碱是一种低分子量的水溶性必需营养素，由于其分子量小，与血浆白蛋白结合率极低，在透析期间血浆水平明显降低。研究证实，左旋肉碱具有降压、抗氧化、抗炎等作用，其在体内可被肠杆菌降解转化为与CVD发生有关的三甲胺-N-氧化物，左旋肉碱缺乏会引起心肌病、心律失常、肌肉无力、肌肉痉挛、胰岛素抵抗、血浆脂质改变和促红细胞生成素抵抗性贫血等[22]。既往文献报道，左旋肉碱降低MHD患者的炎性因子水平可能与其显著降低c-Jun氨基端激酶活性有关[23]。因为炎症标志物(CRP和血清淀粉样蛋白A)的合成主要受细胞因子IL-6的调节，而c-Jun氨基端激酶活性降低可引起血清IL-6降低。Grazi等[24]研究表明，给予MHD患者补充左旋肉碱6个月后血清CRP从(8.8±6.5) mg/L降至(4.2±1.7) mg/L，12个月后降至(5.0±3.6) mg/L。Chen等[25]的荟萃分析显示，左旋肉碱可显著降低MHD患者的血清CRP水平。左旋肉碱是治疗MHD患者微炎症状态及其并发症的合理方法，但仍需进一步大样本随机对照研究确认其对MHD患者炎性细胞因子的影响。

2.1.5抗氧化剂 纠正氧化应激是血液透析的另一种重要抗炎干预措施，是广大血液透析工作者关心和研究的热点问题。氧化应激使体内氧自由基及其相关代谢产物过度增加，其可直接损伤细胞DNA、蛋白质，引起细胞代谢、结构及功能紊乱。CKD患者肾功能下降导致其抗氧化能力减弱，而血液透析治疗可加重患者体内的氧化应激反应，是MHD患者体内持续微炎症状态的主要原因之一。抗氧化治疗能改善CKD患者的微炎症状态，降低血液透析患者心血管事件及死亡风险。目前，常见的抗氧化剂有谷胱甘肽、ω-3脂肪酸、维生素E、维生素C、叶酸等，其中还原型谷胱甘肽在参与体内抗氧化、清除氧自由基方面具有重要作用。赵艳艳[26]发现，还原型谷胱甘肽可以抑制反映机体炎症程度的Toll样受体/髓样分化因子88信号通路活化，减轻体内的微炎症状态。ω-3多不饱和脂肪酸是人体必需的脂肪酸，具有保护心血管和减轻炎症损伤的作用。与一般人群相比，MHD患者的血清ω-3多不饱和脂肪酸水平降低[27]。Gharekhani等[28]对MHD患者进行4个月的ω-3多不饱和脂肪酸治疗后发现，患者的血清IL-6、TNF-α、CRP水平降低，且维生素E亦可显著降低MHD患者的CRP水平[29]。Yang等[30]的荟萃分析表明，维生素E涂层透析器可以减轻氧化应激和炎症状态且不影响透析充分性；同时，抗氧化剂(α硫辛酸、γ生育酚、二十二碳五烯酸、N-乙酰半胱氨酸)包被的透析膜也是抗氧化应激的一种治疗方法。可见，抗氧化剂对减轻MHD患者的微炎症状态有一定疗效，但目前尚缺乏抗氧化剂改善临床结局的研究。

2.1.6抗细胞因子药物 在CKD患者中，靶向抗细胞因子治疗是具有吸引力的研究方向，因为特异性抗IL-1、抗IL-6和抗TNF-α治疗已在除CKD患者外的人群中得到研究或应用。Hung等[31]的研究显示，IL-1抑制剂可减轻血液透析患者的微炎症状况。一项针对Ⅲ～Ⅳ期CKD患者的随机、双盲、对照试验发现，IL-1抑制剂在降低患者CRP水平的同时亦可改善与心血管事件发生有关的血管内皮功能障碍[32]。Ridker等[33]研究发现，IL-1抑制剂可减少稳定性心肌梗死后CKD患者不良心血管事件的发生，但该研究未纳入严重CKD患者[估算的肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)]，故该结论是否适用于晚期CKD患者和MHD患者尚未明确。辅助性T细胞1选择性抑制剂——己酮可可碱可抑制TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的合成。Goicoechea等[34]对CKDⅢ期以上患者给予己酮可可碱治疗12周后发现，CRP、TNF-α和纤维蛋白原水平显著降低。一项小型随机对照试验发现，己酮可可碱可明显降低MHD患者的CRP水平[35]。可见，靶向抗细胞因子疗法是一种潜在的新颖且有吸引力的方法。

2.1.7其他 生长激素作为蛋白质合成剂，其调节炎症反应功能也成为研究热点。MHD患者因体内炎症状态抑制生长激素分泌可导致蛋白质合成障碍，在一项大型多中心随机对照试验中，给予MHD患者补充生长激素后其CRP和同型半胱氨酸水平显著降低[36]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂在抗炎、抗氧化应激、抗动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、免疫反应中也发挥重要作用，其可抑制炎性因子的表达及诱导免疫细胞抗炎表型的分化。Elsayed等[37]研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂是治疗MHD患者氧化应激相关并发症的有效措施。另外，有文献报道，中药(川芎、丹参、苦参、黄芪、冬虫夏草、葛根素、莪术等)和中成药(尿毒清颗粒、肾衰合剂、益肾化湿颗粒等)均具有改善CKD患者微炎症状态的作用[38-39]。

2.2非药物治疗

2.2.1生活方式干预 一些非药物治疗措施在减轻CKD和慢性透析患者的微炎症状态中也发挥良好作用。MHD患者的身体功能和运动能力较健康人群显著下降，透析间期适当增加体力活动可减轻ESRD患者的微炎症状态，改善其生存和生活质量，被认为是廉价、有效的干预措施，但不同个体反应不一致。同时，各种膳食补充剂[包括儿茶素(绿茶提取物)、鱼油、大豆异黄酮、姜黄素、低膳食果糖、石榴汁、纤维素、益生菌等]亦可改善MHD患者的微炎症状态。Shema-Didi等[40]进行随机对照试验发现，摄入石榴汁可改善MHD患者的氧化应激、微炎症状态和感染率。Guebre-Egziabher等[41]研究发现，鱼油可通过上调CKD非透析患者的脂肪因子基因将脂肪组织的基因表达谱改变为抗炎状态。另外，膳食纤维摄入对CKD和ESRD患者有利，补充膳食纤维可降低患者肠道内一些与蛋白质结合的尿毒症毒素血浆水平，但临床上增加膳食纤维摄入量可能带来钾摄入量增加的风险[42]。近年来，学者发现肠道微生物菌群失调与CKD和ESRD患者病情进展、CVD风险、尿毒症毒素水平及炎症反应密切相关[43]。研究表明，益生菌在维持肠道微生物平衡、减轻CKD和尿毒症患者的微炎症状态及其相关并发症方面具有积极作用[44]。可见，适当的运动及补充各种膳食补充剂对减少MHD患者的微炎症状态有效。

2.2.2透析优化 血液透析中多种因素可诱发微炎症反应，故消除引发炎症反应的因素和直接去除炎性介质成为减轻与透析相关炎症负荷的主要方法。目前，改善MHD患者微炎症状态的常用干预措施包括使用生物相容性好的透析膜、严格控制透析用水纯度标准、使用超纯透析液、提高透析充分性、血液透析滤过及血液灌流等。研究表明，使用超纯透析液可明显改善MHD患者的微炎症状态[45]；生物相容性好的透析膜能更好地清除尿毒症毒素及炎性因子，减轻透析膜诱发的微炎症反应[46]；而血液透析滤过、血液灌流可通过对流、吸附额外炎性因子降低炎症反应。然而，目前仍缺乏优化透析治疗减轻MHD患者微炎症状态，进而改善临床终点事件的试验证据。

3 小 结

微炎症状态是MHD患者的常见并发症，其发生由多种因素共同参与，与MHD患者的常见临床不良结局相关，是MHD患者死亡的重要危险因素之一。虽然药物(他汀类药物、维生素D、RAAS抑制剂、抗氧化剂等)和非药物(体力活动、膳食补充剂、肠道益生菌等)干预措施均可以减轻MHD患者的微炎症状态，但目前对MHD患者微炎症状态治疗的临床研究尚不成熟，通过减轻微炎症状态直接改善透析患者临床不良结局的报道仍较少。因此，进一步研究针对改善MHD患者微炎症状态的方法(靶向抗细胞因子药物、优化透析方式、生活方式干预等)具有重要的临床意义。