田地

2018年世界艾滋病日前夕，一条消息引起轩然大波，中国科学家贺建奎宣布，世界首例基因编辑婴儿—一对名为露露和娜娜的双胞胎健康诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改，使她们出生后就能天然抵抗艾滋病。基因编辑婴儿究竟是否可行，需要从基因编辑和基因疗法本质和发展来看待。

从基因编辑和基因疗法说起

基因编辑是一种生物医学的前沿技术，能够对人类和其他生物的目标基因（靶基因）进行“编辑”，例如，对部分DNA片段（基因）进行敲除、移位、加入、改变等。基因编辑需要基因剪刀，目前最好的基因剪刀是CRISPR/Cas9，中文名称比较拗口，称为“规律成簇间隔短回文重复”。它实际上是一种基因编辑器，即基因剪刀，是细菌用以保护自身对抗病毒的一个系统，也是一种对付攻击者的基因武器。

这一基因剪刀的基本原理是，当细菌抵御噬菌体等外源DNA（基因）入侵时，在前导区的调控下，CRISPR被转录为长的crRNA前体，然后加工成一系列短的含有保守重复序列和间隔区的成熟crRNA（由CRISPR衍生的RNA），最终识别并结合到与其互补的外源DNA序列上，与Cas9酶结合发挥剪切作用。从这个特点看，CRISPR/Cas9可以说是一种精确的万能基因剪刀，可以用来删除、添加、激活或抑制生物体的目标基因。

现在，露露和娜娜就是在胚胎期经过基因剪刀修改过CCR5基因的婴儿，而CCR5基因的改变能阻止艾滋病病毒入侵人体免疫系统的T细胞。从理论上讲，今后艾滋病病毒不会感染露露和娜娜。

这种通过基因剪刀编辑和修改基因其实就是基因疗法的一种，只不过它与一般的基因疗法，即体细胞基因疗法不同，是针对胚胎细胞（生殖细胞）的基因疗法。

传统的基因疗法，即体细胞基因疗法是将外源性的正常基因导入靶细胞，以治疗由缺陷和异常基因引起的疾病。体细胞基因疗法需要的是载体而非基因剪刀，通常是用腺病毒（对人无害）作为载体把病人所缺失的基因或正常的基因导入其体内。如此，既可以原位修复有缺陷的基因，也可以用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。

体细胞基因疗法采用的基因导入和转移的方法有生物学方法、物理方法和化学方法，腺病毒载体方法就是生物学方法。体细胞基因疗法可以治疗对人类健康有严重威胁的遗传病（如血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等）、恶性肿瘤、心血管疾病以及感染性疾病（如艾滋病等）。

但是，基因疗法有特定的伦理原则，主要是优后原则，即一种疾病只有在尝试了各种治疗方法都无效的情况下，才考虑采用基因疗法。而且，由于基因疗法不成熟并且造成過病人的死亡，目前的使用比较谨慎。例如，1999年9月，一名名叫盖辛格的高中生因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）部分缺陷症而接受基因治疗，最终导致死亡。美国食品药品监督管理局（FDA）的调查表明，患者因免疫系统对介导外源性基因的病毒载体产生严重反应而死亡。2007年2～7月，乔妮·莫尔因患风湿性关节炎先后接受两次基因治疗，后因全身广泛性出血和肝衰竭而死亡。

有鉴于基因疗法的不稳定和不成熟，2017年10月19日，美国FDA才批准第二种基于改造患者自身免疫细胞的基因疗法，用于治疗非霍奇金淋巴瘤。

胚胎细胞基因疗法

相比于体细胞基因疗法，胚胎细胞的基因疗法是利用基因剪刀来对胚胎中的基因进行修改、编辑、补充、移位等。在露露和娜娜出生前，世界各国的科学家已经有许多尝试，中国也有比较突出的研究，如2015年，中山大学黄军团队就对胚胎进行了基因编辑。

黄军等人的研究是利用基因剪刀CRISPR/Cas9编辑修改胚胎中导致β地中海贫血症的β珠蛋白基因，把有问题的鸟嘌呤G修改成腺嘌呤A，从而纠正地中海贫血症的基因根源。他们所使用的是经过当事者同意和捐赠的流产胚胎，并且没有让胚胎过多发育。结果是，研究采用了86个胚胎细胞，最终只有28个的基因被成功编辑修改，成功率约为33%。显然，这个成功率并不足以获得安全性的保障，也让人们对此技术抱有疑虑。

现在，从贺建奎团队宣布的事实来看，只是对44%的胚胎编辑有效，连一半的成功率都不到，这也意味着CRISPR/Cas9基因剪刀存在着很大的不确定性，可能会脱靶，对人造成严重伤害。

不过，如果修改胚胎中的致病基因，或者把正常基因直接导入胚胎细胞来纠正缺陷基因，就可以不仅使遗传疾病在当代得到治疗，而且还能将健康的和修复好的基因遗传给后代，让遗传病得到根治。

正是基于这一点，研究人员坚信，胚胎基因疗法可以有更大的作为，不仅功在当代，而且造福子孙。目前已知有超过4000种遗传性单基因疾病，影响全球超过1%的新生儿。从理论上讲，胚胎基因编辑技术可以帮助预防这些疾病，让每个家庭都获得健康婴儿。这显然比胎儿出生前的基因检测更先进。胎儿基因检测有异常，后续的处理只是流产掉有缺陷的胎儿，但基因编辑可在检测出有基因异常后进行致病基因的修改，或在更早的时候对精子和卵子中的致病基因进行编辑修改，以保证健康后代的出生。

但是，由于胚胎基因编辑与体细胞基因编辑相比，可能有更多的未知性和更大的副作用，一旦出现问题，就不只是危害患者本人，而且还会危及他们的后代，所以无论是国外还是国内，对于胚胎基因编辑有严格的伦理管理规定。

基因编辑的伦理原则

无论是体细胞基因编辑，还是胚胎细胞基因编辑，只要是对人的试验，都应当遵循人体试验的一系列原则和规定，这在国际上早就形成了成熟的管理规章，如世界医学会的《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会的《人体生物医学研究国际伦理指南》等。

对于胚胎基因编辑，早在进行人类基因组计划时就出台过相关的伦理原则，包括有利无伤、知情同意、防止歧视、保护隐私、保护人类基因组多样性和防止基因武器等，核心原则是保证人类安全。

针对胚胎研究，中国卫生部也在2003年7月颁布了《人类辅助生殖技术规范》，其中明确规定“禁止以生殖为目的对人类配子、合子和胚胎进行基因操作”。虽然规定表明，不以生殖为目的的人体胚胎基因编辑研究是可以进行的，但是必须遵守14天法则，也就是在14天后要把研究的胚胎销毁，不能植入子宫孕育，更不能产下孩子。这个14天法则也是国际社会广泛遵守的关于胚胎研究的伦理，当然也是胚胎基因编辑的伦理原则。

2015年12月初，美国国家科学院、美国国家医学院、中国科学院和英国皇家学会在华盛顿召开了首届人类基因编辑峰会，各方在会上达成了共识，允许开展人类胚胎基因编辑的基础研究。在适当的法律规范和伦理准则下，从几个方面进行深入的基础和临床前研究，包括在人类细胞中编辑基因序列的技术的研究；临床应用所带来的潜在益处和风险的研究；人类胚胎及生殖细胞的生物学研究。

各方的共识同样是：经过基因编辑的早期人类胚胎以及生殖细胞不得用于妊娠，现在就把该技术投入临床使用的做法是“不负责任”。这也是国际上首次为胚胎基因编辑研究划定了不可逾越的“红线”。

但是，走在世界人工生殖技术前列的英国一直在尝试突破限制，即把之前的仅限于研究14天之内的人类胚胎扩大到可以全面研究胚胎和进行基因编辑。2018年7月，英国纳菲尔德生物伦理学协会发布报告说，在充分考虑科学技术及其社会影响的条件下，通过基因编辑技术修改人体胚胎、精子或卵细胞细胞核中的DNA“伦理上可接受”。

纳菲尔德生物伦理学协会并非政府机构，而是一家相当于民间智库的独立机构，着重关注生物与医学技术进步过程中出现的伦理困境。该协会发布的最新报告《基因编辑和人类生殖：社会与伦理问题》指出，基因编辑（剪刀）工具代表生殖选择的一种“全新方法”，将对个人和社会产生深远影响。即便如此，该协会也认可，不能将基因编辑的胚胎植入子宫孕育。英国政府，包括英国卫生部和英国人类生育与胚胎学管理局允许研究和编辑胚胎细胞基因，但不允许对人类胚胎进行基因编辑后移植入子宫，更不准诞生基因编辑婴儿，而且到了14天，编辑和研究过的胚胎必须销毁。

为何要严格管理

即便英国的纳菲尔德生物伦理学协会提出基因编辑婴儿“伦理上可接受”，也提出了严格的限定条件。其一，基因编辑婴儿必须确保并符合未来出生婴儿的福祉；其二，符合社会的正义和团结，不会增加歧视和分裂。

這些限定条件的核心同样是安全。但是，即便是最好的基因剪刀CRISPR/Cas9，也存在很大的不确定性，即脱靶。

研究人员早就发现，有“基因魔剪”之称的CRISPR/ Cas9基因组编辑技术并不精准，脱靶率较高。2018年7月16日，英国《自然·生物技术》杂志在线发表英国维康桑格研究所艾兰·布拉德雷等人的一项研究，指出CRISPR/ Cas9会在靶点附近引起DNA删除或重排，结果比此前预期的要严重。对小鼠和人类的实验室细胞系研究发现，除了已知的伴随DNA双链断裂修复发生的小规模DNA错误外， CRISPR/Cas9技术还可能在靶点附近导致大规模的DNA删除，在部分情况下，甚至引起复杂的DNA重排，导致临近基因或调控序列受到影响，并改变细胞功能。

这也意味着，如果使用基因剪刀修改CCR5基因，使其变异而预防艾滋病，也有可能脱靶，导致婴儿患严重遗传病。因此，基因编辑婴儿技术如果没有100%的准确性，不能用于临床“造人”。

对于这一点，黄军团队就有深刻体会，黄军称，“想要对正常的胚胎进行编辑，成功率必须接近100%。这表明目前该方法还非常不成熟，因此我们暂停了”。

那么，使用基因剪刀修改CCR5基因而诞生的露露和娜娜在未来是否会受到伤害，这一点谁也预料不了，并且如果发生伤害，将会通过DNA遗传到下一代，这一点更是无法预料。当然，基因编辑婴儿也有另外一面，后代会无意之间通过基因修改变得更为强壮，智商更高。而且，未来也许会有人通过胚胎基因编辑扮演上帝的角色，创造出超人并统治一般人，而这正是霍金等有识之士所忧虑的主要问题。

不过，这一切有待未来和时间来检验。