宋星澎，郑 锐

(中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科，沈阳 110022)

念珠菌是一种分布广泛的条件致病真菌，人体内念珠菌多寄生于皮肤、口腔、呼吸道和下尿道等部位，在条件适宜时，尤其在人体抵抗力下降时，可引起皮肤、黏膜和内脏的感染。近年来，随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用、有创操作技术的增加，念珠菌侵袭性感染的发病率正在不断上升，尽管近年来针对念珠菌侵袭性感染的诊断及治疗策略不断改进，但病死率仍较高[1],念珠菌侵袭感染中，最常见的就是血源性感染，即念珠菌血症，主要是指由念珠菌引起的血行感染，主要菌种包括白色念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等，主要感染途径为内源性感染。其中白色念珠菌血症发病率最高，但近年来热带念珠菌、近平滑念珠菌等非白色念珠菌血症的发病率也在不断上升。据英国调查数据显示，非白色念珠菌血症在病死率方面已与白色念珠菌血症持平，并有赶超白色念珠菌血症的趋势[2-4]。如何对念珠菌血症做出早期诊断并及时给出有效治疗方案是目前临床医师需要解决的问题，新一代抗念珠菌药物成为目前研究的重点。现对念珠菌血症诊治进展予以综述，以进一步指导念珠菌血症的诊断及治疗。

1 念珠菌血症主要症状及危险因素

念珠菌血症在内科病房发病率明显高于外科病房，尤其好发于重症监护病房(intensive care unit，ICU)，常见临床症状为发热(常超过38 ℃)，偶有畏寒、寒战和血压降低。危险因素包括抗生素及糖皮质激素的应用，既往基础疾病(肿瘤、糖尿病)、先期手术、长期胃肠外营养、血液系统疾病和中心静脉置管等侵入性操作等[5-6]，过去常将这些因素作为独立危险因素，但近年来研究表明，这些危险因素是相互作用的，对多方面因素进行综合性分析有利于对念珠菌感染做出早期诊断[7]。念珠菌可进入血液循环，播散至其他组织引起感染，如心内膜炎、骨髓炎，也可侵入中枢神经系统引起中枢系统真菌感染，以脑膜炎最为常见，侵入眼部造成眼部感染，故念珠菌血症患者应注意检查眼底以除外眼内炎。因此早期进行及时有效的治疗，对防止念珠菌播散尤为重要。

2 念珠菌血症的诊断

目前，念珠菌血培养是诊断念珠菌血症的常用方法，但检测效果有限，首先，其培养阳性率较低，其灵敏度只有约50%，甚至更低[8]，另外，其回报时间较长，血培养中位时间为2～3 d，容易延误治疗时机。但念珠菌血培养优点在于检测范围广，即使在念珠菌浓度低于1 CFU/mL时，如间歇性念珠菌感染以及未进入血液的深部念珠菌感染，仍可有阳性结果回报，而DNA相关的检测可靠浓度通常在5～10 CFU/mL[9]。念珠菌抗体检测在国内较为少见，欧洲常用甘露糖IgG抗体检测，灵敏度可达60%，特异度可达90%[10]，但因在血液中清除较快，对念珠菌血症的提示作用有待进一步研究[11]。1-3-β-D葡聚糖作为主要辅助检查之一，具有化验回报时间快的特点，是念珠菌感染的早期重要参考指标之一[11],其敏感性高，特异性却较低，对治疗效果有很好的提示作用，对于低危患者，可用于排除诊断，对念珠菌感染诊断价值有限，建议结合患者风险因素、临床症状等方面做出诊断。念珠菌聚合酶链反应检测，具有较高的特异性，可以鉴别念珠菌种类，及时发现耐药基因位点，回报时间快，敏感性略低于1-3-β-D葡聚糖[12]，其应用价值还有待进一步的研究。以上这些非细菌培养检查在念珠菌血液浓度较低，培养阳性率较低的情况下，对早期诊治具有重要参考价值[13]，对抗感染治疗效果有提示作用。

在药敏试验方面，过去由于念珠菌耐药率低，不推荐对念珠菌做药敏试验。随着近年来多种抗真菌药物的应用，念珠菌耐药率也在不断上升，2016美国感染病学会[14]指南推荐在使用棘白菌素进行初始治疗后，需根据药敏调整序贯用药。其他念珠菌如热带念珠菌、克柔念珠菌耐药率更高，故临床应针对不同念珠菌菌种进行药敏试验，以指导临床有针对性的治疗[15]。

3 念珠菌血症的治疗

念珠菌血症的治疗需要综合考虑罹患念珠菌病部位、感染念珠菌菌种、患者的基础疾病和临床危险因素以及药物的抗真菌作用和药代动力学特点，选用优化给药方案进行抗真菌治疗。

3.1抗念珠菌药物 目前用于治疗念珠菌病的抗真菌药物主要有以下4类:多烯类、三唑类、棘白菌素类及氟胞嘧啶类。多烯类代表药物为两性霉素B，现多使用两性霉素B脂质体复合物及两性霉素B胶体分散剂、两性霉素B脂质体，推荐静脉用量0.5～0.75 mg/kg，对不敏感的光滑及克柔念珠菌可加量至1 mg/kg。两性霉素B最主要不良反应是肾毒性，可造成急性肾损伤及肾小管酸中毒，故不建议用于肾损伤患者。两性霉素B可有效作用于神经系统，用于治疗神经系统的念珠菌感染，可作为念珠菌感染的序贯治疗。

三唑类药物主要包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，所有三唑类药物对白色念珠菌均具高度抗菌活性,而对光滑念珠菌抗菌活性较弱，克柔念珠菌则与唑类药物种类有关。通常来说，克柔念珠菌对伏立康唑较为敏感，但对氟康唑活性较低，故常用伏立康唑作为克柔念珠菌感染的降阶梯治疗药物[14]。三唑类药物具有肾毒性小、安全、口服吸收完全等方面的优势，对其他霉菌感染也有较好的效果，其中氟康唑既往常用于念珠菌感染的治疗，但是随着其广泛应用，其白色念珠菌耐药率不断上升，同时也造成非白色念珠菌感染风险增加[4]，现不推荐作为首选抗真菌药物，而建议作为后续序贯治疗[14]。艾沙康唑是近年来新推出的三唑类抗菌药物，对光滑念珠菌、克柔念珠菌、吉利蒙念珠菌具有较高的敏感性[16]。对曲霉菌及毛霉菌也有很好的抗菌效果，其不良反应发生率也明显降低，但是念珠菌血症的临床效果并不优于伊曲康唑[17]。

棘白菌素类药物是新一代抗念珠菌药物，目前临床研究中主要使用的药物有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。棘白菌素类对包括光滑念珠菌及克柔念珠菌的念珠菌属均有较好的疗效，耐药率明显低于多烯类及三唑类药物，临床不良反应也相对少见，在治疗效果及价格上明显优于氟康唑等药物[4,18]，是念珠菌血症抗感染治疗的首选用药。米卡芬净作为新推出的棘白菌素类药物，在侵袭性念珠菌病治疗方面效果是否优于卡泊芬净目前仍存在争议[19-20]。但是米卡芬净对光滑念珠菌生物代谢膜抑制作用更强，持续时间更长[21]，并对多种念珠菌均有良好的敏感性，耐药率更低。而且米卡芬净在泌尿系统累积浓度高，一定血药浓度下(血药峰浓度与最小抑菌浓度的比值>4)，有助于治疗合并泌尿系念珠菌感染的念珠菌血症，与氟康唑等效，可以用于耐氟康唑念珠菌泌尿系统感染治疗[22-23]。但棘白菌素类的应用也应注意耐药菌种的出现，长期使用棘白菌素类药物，以及肠外营养因素，会促进耐药FKS基因表达，导致棘白菌素亲和性降低，降低药效[24]。

氟胞嘧啶类药物对白念珠菌和非白念珠菌(除克柔念珠菌外)均有良好抗菌作用。该类药物体内分布广泛，可有效治疗神经系统及泌尿系统的真菌感染，合并神经及泌尿系统感染患者可考虑联合棘白菌素类药物。

3.2念珠菌血症的治疗方案 目前对念珠菌病的抗真菌治疗原则是综合考虑念珠菌的类型、患者免疫状况和抗真菌药特点予以优化治疗。无论是非中性粒细胞减少患者还是中性粒细胞减少的患者，即使在未明确菌种的情况下，棘白菌素类药物都是首选，对于重症患者，在肝功能可耐受的情况下，应适当增加药物剂量，如对ICU患者，将米卡芬净增为200 mg/d会发挥更好的疗效[24]，对于先前使用过棘白菌素类药物和感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者,应考虑进行棘白菌素类药物敏感性检测，后根据药敏及患者情况调整用药，对棘白菌素及三唑类药物耐药的念珠菌可使用两性霉素B脂质体治疗。对于血流动力学稳定、非中性粒细胞减少的非危重感染,可考虑氟康唑作为初始治疗替代方案，对三唑类药物敏感，临床症状稳定复查血培养阴性的患者，推荐两性霉素B治疗5～7 d后调整为氟康唑治疗，而中性粒细胞减少的患者，推荐棘白菌素类药物进行初始治疗。对伏立康唑及氟康唑敏感的念珠菌感染，在病情稳定,没有合并症的患者，血培养转阴后，推荐使用伏立康唑及氟康唑序贯治疗，防止念珠菌再次增长。治疗期间复查血培养以明确是否再次出现念珠菌感染，血培养转阴后继续抗真菌治疗，疗程总计14 d[14]。

导管相关性念珠菌血症比单纯念珠菌血症更严重，预后更差[25]，长期导管植入会增加生物膜阳性念珠菌感染风险，而生物膜阳性念珠菌致死率更高，还可增强对棘白菌素的耐药性[26]。在发现念珠菌感染48 h内拔除导管是改善预后最重要的决定因素之一，尤其是对于非中性粒细胞减少的患者，而且及时拔除导管可以有效降低非白色念珠菌感染率，用造瘘等方式替代导管的患者，同样可以降低念珠菌感染的风险[27]。19岁以下患者及时拔除导管也可有效改善预后，降低病死率[28]，但是也有研究指出要明确念珠菌感染与导管相关，非导管相关性念珠菌感染拔除导管，反而可能增加病死率[29]。因此，判断是否为导管相关念珠菌血症非常关键，对于导管相关念珠菌血症最常见的光滑念珠菌感染，拔除导管属于保护性因素[30]，而其他类型念珠菌感染，尚不能确定是否能有效改善临床后果[31]。因此应考虑个体化差异，合理评估患者状态后再拔除导管，但对念珠菌感染来源不能确定的高危患者仍然应尽快拔出导管，以降低病死率，改善临床预后。

目前有证据表明，在高危人群中预防性抗真菌药的应用,对降低念珠菌血症的发病率有一定效果，但还有待进一步研究[32]。预防性治疗可应用于以下高危人群：①器官移植患者，尤其是进行肝脏、胰腺等腹部器官移植手术以及术后长期使用免疫抑制剂的患者；②血液系统恶性肿瘤患者，中性粒细胞减少患者；③长期于ICU治疗患者；④对于中性粒细胞减少的干细胞移植受体及血液系统肿瘤患者。感染高危患者，首选氟康唑进行预防性治疗，首剂800 mg，400 mg/d维持治疗，但要随时进行血培养，观察有无耐药念珠菌的出现。棘白菌素类药物因耐药率更低、不良反应更小、药物相互作用更少，推荐用于预防念珠菌感染的治疗[33]。

3.3念珠菌血症的预后 念珠菌血症预后与年龄、急性生理与慢性健康评分、念珠菌的种类、念珠菌感染来源、抗真菌治疗是否及时、患者免疫抑制状态、肾功能不全和不同地域等多种因素有关[34]。进入ICU是念珠菌感染的重要风险因素之一，ICU患者病死率与患者的基础疾病无明显关系[35]，器官功能衰竭通常是死亡的直接原因，对ICU患者进行合理系统抗真菌及支持治疗有利于降低病死率[35]。不同念珠菌感染之间病死率存在不同，热带假丝酵母菌病死率明显高于其他念珠菌感染[36]，同种念珠菌感染患者中，肾功能不全患者预后明显差于其他患者[30]。中性粒细胞恢复情况也是影响预后的重要因素，长期持续中性粒细胞减少的患者病死率明显升高，使用粒细胞刺激因子则可以改善预后[37]，但是目前研究较少，还有待进一步的研究分析。比较不同科室的情况发现，外科念珠菌血症预后优于内科病房。考虑主要有以下两方面因素：①内科患者本身有较多的基础疾病，基础状态差，导致预后不良；②外科病房医师对真菌感染更重视，能在早期进行抗真菌治疗，降低感染风险，改善预后[38]。

4 结 语

近年来念珠菌血症的发生率不断升高，应引起临床足够重视，而念珠菌的种类不同，影响预后的危险因素及抗真菌治疗方案均不相同，近年来随着光滑念珠菌和克柔念珠菌感染风险及病死率不断上升，如何有针对性地进行治疗及预防尤为重要，因此需要大量的临床数据分析，尤其是对光滑念珠菌及热带念珠菌等非白色念珠菌研究仍有诸多不足，需要对非白色念珠菌血症等方面的临床资料进行大样本、多学科的采集，以进一步明确不同种类念珠菌感染的危险因素等方面的情况，以改善诊断及治疗方案。同时可以参考国外文献及临床资料及国际抗真菌指南, 结合国内临床实践经验,以提高念珠菌病的诊治水平，使更多患者获益。