王 齐，冯磊光

(1.哈尔滨医科大学,哈尔滨 150081； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院检验科，哈尔滨 150001)

精神分裂症的发病机制至今尚未明确。近年来研究发现,很多基因的改变与精神分裂症有关，如糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)相关基因FK506结合蛋白5(FK506 binding protein 5，FKBP5)基因[1]、儿茶酚胺-O-甲基转移酶基因[2]、脑源性神经营养因子[3]、RELN基因[4]等。FKBP5基因编码的FK506蛋白广泛存在于人体器官和组织中，如大脑、肝脏、肌肉以及胸腺等。人类FKBP5基因位于染色体6p21[5],是亲免素蛋白家族成员之一,可调节机体的多种生物学过程，如类固醇激素受体活化，免疫调节，蛋白质合成、折叠和运输，细胞生存等[6]。FKBP5由一个FK506结合域组成，N端附着一个具有催化活性的FK506结合蛋白样域和一个四肽重复域，C端包含一个钙调蛋白结合位点[7]。FK506结合域有两种不同的功能，一方面可以起到免疫抑制的作用，另一方面可与热激蛋白90等分子伴侣蛋白结合形成复合体，通过其异构酶活性发挥调节作用，参与GR复合物的形成和调控[8]，进而参与精神疾病的发生和发展。为便于研究者对FKBP5基因与精神分裂症的关系进行更深入的探索，现就FKBP5基因的功能、基因多态性、基因表达水平及基因甲基化水平等在精神分裂症中的研究进展进行综述。

1 FKBP5基因在应激激素系统中的作用

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴是机体两大应激激素系统之一，参与调节机体的许多重要活动。当机体受到威胁时，应激系统就会被激活，刺激信号通过神经中枢传导到下丘脑的室旁核中，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素和精氨酸加压素，触发脑垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，从而引发肾上腺皮质合成和分泌以皮质醇为主要成分的糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)，GCs作用于人体各个组织器官，从而及时对外界刺激作出反应。在刺激信号的作用下，促肾上腺皮质激素抑制促肾上腺皮质激素释放激素的作用产生了负反馈，GCs通过负反馈作用于GR，减少促肾上腺皮质激素的释放[9]。正是这一系列正、负反馈调节，保证了HPA轴在维持机体内环境稳态中的重要作用。

HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，是调节应激反应的重要系统，被认为是很多精神疾病发病的共同通路。精神分裂症及其他精神疾病患者表现为HPA轴失调症，首次发病者HPA轴的活动水平增高。此外，抗精神病药物对HPA轴的活动有影响[10]，且精神分裂症患者肾上腺皮质激素的水平升高[11]。Pereira等[12]的研究表明，一些伴有GCs水平升高的其他疾病的患者通常有精神分裂症症状或躁狂表现，这进一步支持HPA轴的功能与精神分裂症有关。

在精神分裂症患者的脑中，参与应激调节的关键区域如杏仁核、海马体以及前额皮质等的体积缩小[13]。海马体的体积与GCs的水平以及对刺激做出反应的灵敏性呈负相关[14]。精神分裂症患者的GR功能减低[15]，这可能是由于GCs的负反馈通路受损，引发机体处于过度和长期的压力状态下，从而导致GR的敏感性降低[16]。FKBP5通过调控GR的活性实现对HPA轴的调节。GR是保守的核受体超家族中的一员，属于核转录因子，其家族成员包括盐皮质激素受体、雄激素受体、甲状腺激素受体、维生素D受体等。当存在于细胞质中的GR与GCs结合并形成受体配体复合物时激活，进而转移到细胞核中发挥作用。受体配体复合物作为转录因子与在基因转录中作为增强子或抑制因子[17]的细胞核中特定的DNA序列——GCs应答元件结合。因此，GCs可触发外界压力刺激引起的转录反应，导致基因表达的增加或减少。FKBP5能与GR结合，竞争性抑制GCs与GR的结合，导致无法形成受体配体复合物，从而抑制受体配体复合物转移到细胞核，使其不能发挥转录因子的作用。因此，FKBP5对GR起负性调节作用。FKBP5基因中包含多个DNA增强子和GCs应答元件，当GR与它们结合时会迅速诱导FKBP5基因表达。因此，FKBP5形成了对GR激活调节的超短负反馈回路[8]。

2 FKBP5与精神分裂症的关系

2.1 FKBP5基因多态性与精神分裂症 基因型的改变可能会引起转录、翻译等蛋白质合成过程的紊乱，从而引发相关分子通路及神经功能障碍。FKBP5基因中一些位点的基因多态性改变可能与精神分裂症有关。Mihaljevic等[18]对52例精神分裂症患者(患者组)、55例精神分裂症患者的一级亲属(兄弟姐妹组)及51例健康人(对照组)外周血中FKBP5基因9个位点的基因型分布、等位基因以及单倍型频率进行分析发现，患者组与对照组相比有2个位点(rs3800373位点的G等位基因和rs9296158位点的A等位基因)的基因频率有明显差异，兄弟姐妹组与对照组相比无明显差异。遗传和环境因素相互作用会导致基因型变异，患者的兄弟姐妹未发生明显变化说明精神分裂症的基因型变异可能主要受环境因素影响。具体来说，不良环境因素如儿童时期被忽视或遭受暴力虐待可能在FKBP5基因型的变异中起重要作用。Ajnakina等[19]对218例健康人和291例首发精神分裂症患者进行研究发现，两组研究对象FKBP5基因rs1360780位点的基因型分布和等位基因频率有明显差异。分层分析表明，早年有与父母分离经历的受试者rs1360780位点的基因型分布与其他人有显著差异[19]。同时，rs1360780位点的基因多态性改变与儿童期受虐待经历可能对认知能力和注意力有重要影响。Green等[20]对444例精神分裂症和444例健康人进行研究发现，在精神分裂症中，与rs1360780位点的其他基因型相比，有受虐待经历的CC基因型受试者注意力较差，TT基因型受试者的认知能力较差。由此可推断rs1360780位点的不同基因型可能在机体各种精神神经功能如认知、情感、意志以及行为等的实现过程中发挥着不同的作用。

有学者对rs1360780位点基因型变异引发的精神疾病的分子机制进行了深入研究。Klengel等[21]的染色质构象捕获实验显示，rs1360780的基因型变异促进了下游增强子与转录起始位点的相互作用，导致GR活化后FKBP5基因的信使RNA转录活动增强。这可能是由于基因多态性的改变导致TATA盒结合蛋白的结合功能增强，而TATA盒结合蛋白能够促进增强子区域与RNA聚合酶Ⅱ结合[22]。rs1360780基因变异型会增强FKBP5对GR的抑制作用，从而导致精神疾病患者应激反应增强、HPA轴过度激活以及应对外界刺激时皮质醇开始发挥作用的反应时间延长[23-25]。这些研究在分子水平上支持了精神分裂症的发生和发展与FKBP5基因rs1360780位点的多态性改变相关。

FKBP5基因多态性的改变与情绪处理、学习、记忆功能相关的大脑区域的功能和结构的改变有关[26-27]。Fani等[28]研究发现，因为海马体功能的过度激活，有FKBP5基因型变异的受试者即风险等位基因携带者在应对环境带来的压力时表现得更为敏感。Holz等[29]认为，FKBP5风险等位基因携带者和儿童期遭受虐待者大脑杏仁核功能的激活程度增加。后扣带是一种与海马体相连的白质束，其促进了中枢和扣带皮质间的交流。有研究表明，后扣带结构连通性的差异可能取决于rs1360780位点的等位基因状态[24]。大脑是支配人类精神活动的重要器官，海马体和杏仁核功能的改变必然导致意识和行为发生变化，因此FKBP5基因的改变在一定程度上影响着脑部功能。

2.2 FKBP5基因表达与精神分裂症 FKBP5表达的增加会减弱GR的功能，导致HPA轴的负反馈阶段延迟，从而使皮质醇在机体遇到外界压力刺激时做出反应的时间延长。Sinclair等[15]研究表明,精神分裂症患者大脑前额叶皮质的FKBP5基因的表达水平增加，这种情况会破坏FKBP5基因对皮质醇的调节功能。Darby等[30]也发现，在精神分裂症、双相情感障碍者的大脑海马体和眼窝前额皮质中，FKBP5基因的表达明显增加。FKBP5基因表达的增加可能会促使GR诱导的FKBP5中GCs应答元件的DNA去甲基化增加，也会增加额外的表观遗传转录抑制，从而导致FKBP5的表达水平随时间的推移进一步升高[20]。换个角度来说，由于遗传和表观遗传学的叠加效应，在压力刺激下FKBP5调控稳态的功能被破坏，这可能会导致情绪调节中相关神经回路的慢性改变，最终导致精神疾病的发生。

2.3 FKBP5基因甲基化水平与精神分裂症 FKBP5基因的去甲基作用与精神分裂症的发病有关[1]。在儿童时期有过长期受虐待的经历会导致DNA甲基化发生改变，而这种表观遗传学特征上的改变也被认为是精神分裂症发病的原因之一。Klengel等[1]对30例儿童期有过受虐待经历的个体和46例儿童期无受虐待经历的个体进行外周血基因组DNA甲基化分析，结果表明，儿童期受虐待组FKBP5基因启动子区域和内含子的大部分区域甲基化的水平明显降低。Tyrka等[31]对174个家庭的儿童进行了研究，其中69个家庭的儿童在过去的6个月中曾受到中度至重度的虐待，研究检测了FKBP5 基因内含子7中两个位点的甲基化水平，与没有受虐待经历的儿童相比，受虐待儿童两个位点的甲基化水平明显降低。由此可见，FKBP5基因的甲基化水平与儿童期受虐经历有关，同时可以推断FKBP5基因的去甲基化可能是儿童遭受不良环境因素的一种生物学效应机制。

Nadja等[32]对精神分裂症患者及健康对照者进行研究发现，精神分裂症患者早期的生活创伤多于健康对照者，rs1360780风险基因型T发生率更高。外界刺激会引起GR的激活，从而诱导包括FKBP5基因在内的GCs应答元件DNA甲基化水平的改变[33]。由此可推断儿童期遭受过虐待的FKBP5风险等位基因携带者皮质醇会过度释放，以致包括FKBP5基因在内的GCs应答元件表观遗传学改变，进而导致平衡FKBP5基因功能与GR活动这一超短负反馈回路的持续破坏。这必然会导致应激激素系统功能失调，最终增加精神疾病的发病风险。精神分裂症患者每个CpG位点都有FKBP5甲基化水平降低的情况。Nadja等[32]发现，精神分裂症患者中FKBP5的去甲基化伴随着FKBP5蛋白表达水平的提高。具体来说，仅在风险等位基因携带者中FKBP5的CpG位点甲基化状态的改变会伴随蛋白表达水平的变化。这表明，FKBP5基因的甲基化水平与蛋白表达水平之间是基因型依赖性的。

Joshua等[34]研究阐释了精神分裂症患者rs1360780位点基因型和早期压力生活经历的交互作用对FKBP5基因内含子2甲基化水平的影响，结果表明，具有风险等位基因同时儿童期有受虐经历的精神分裂症患者FKBP5基因内含子2的甲基化水平明显降低。通过以上研究可以推断，儿童期的受虐经历、FKBP5基因rs1360780位点的基因型变异、甲基化水平降低、基因表达水平的增加共同导致精神分裂症的发生和发展。因而，一方面FKBP5可作为一种压力缓解因子，调节不良生活事件对机体的负面影响；另一方面FKBP5也是精神疾病发生与发展的危险因素。

3 小 结

FKBP5基因对机体HPA轴功能的调节发挥着至关重要的作用，而且与精神疾病的发生发展息息相关。FKBP5基因中rs1360780位点的单核苷酸多态性的功能变体很可能与精神分裂症的发病相关，并且与个体的注意力和认知能力有关。此外，FKBP5基因区域内可能还有其他位点的多态性与精神分裂症相关。FKBP5基因表达水平增高、FKBP5基因中CpG岛和部分内含子区域的甲基化水平降低以及儿童期有过受虐待经历等都会增加精神分裂症的发病风险。以上证据表明，FKBP5基因很可能是精神分裂症的易感基因。未来需要在更大样本量、不同肤色和不同民族的人群中进行全基因组检测及基因多态性、基因表达和甲基化水平分析，探讨机体与FKBP5基因有关因子的分子生物学机制，从而深入探索精神分裂症的发病原因。