孙 印，何士杰，景卫革，韦海燕

(承德市中心医院呼吸内科，河北 承德 067000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种可以预防和治疗的，以持续呼吸道症状和气流受限为特征的慢性疾病，发病率、致残率和致死率均较高，造成了极大的社会经济负担[1]。2018年，我国公布的40岁以上人群COPD患病率为13.7%；预计到2020年，COPD 将成为全球第3大死因，其所造成的损失将占世界疾病经济负担的第五位[2]。COPD是长期累积的有毒气体和颗粒暴露以及基因、气道高反应和幼年时肺发育不良等多种宿主因素复杂相互作用的结果[3]。COPD是一种气道和肺部慢性持续炎症性疾病，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了COPD的发病过程。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足及其活性下降亦可导致COPD。氧化应激会损伤生物大分子，导致细胞功能障碍或细胞死亡，还可破坏细胞外基质，引起蛋白酶及抗蛋白酶失衡，促进炎症反应，最终导致COPD。近年来，多项研究显示，固有免疫、获得性免疫及免疫失衡、自身免疫均参与了COPD的发病机制[4-6]。现就COPD的免疫发病机制的研究进展予以综述。

1 COPD与固有免疫

固有免疫又称天然免疫，是机体一系列的非特异性防御能力，包括免疫屏障、免疫细胞及免疫分子等。呼吸道的固有免疫包括物理(黏膜屏障)、化学(乳铁蛋白、溶菌酶、蛋白酶抑制剂等)及免疫(B细胞、T细胞)等，当固有免疫功能受损或病原体侵袭能力增强时，即可致病。有研究发现，Clara细胞分泌蛋白16(Clara cell secretory protein 16，CC16)、表面活性蛋白D、溶菌酶、分泌性白细胞蛋白酶抑制因子、分泌型IgA、Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)等均参与了COPD的固有免疫[7]。

CC16是呼吸道Clara细胞分泌的蛋白质，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等功能，通过减少肺核因子κB炎症通路活化来抵御香烟烟雾诱导的气道及肺部损伤，当气道CC16缺乏时，吸烟导致肺气肿的发生率明显增加[8]。Vesbo等[9]对2 163例COPD患者随访3年发现，CC16与COPD患者第一秒用力呼气量呈正相关，气道组织CC16显著低于健康对照组，提示COPD患者气道组织中CC16表达水平降低，呼吸道局部免疫功能下降。

表面活性蛋白D是由肺泡细胞分泌的一种非常重要的肺部固有免疫成分，具有免疫、抗炎、抗氧化等多种功能。有研究发现，COPD患者血清表面活性蛋白D水平升高与患者病变的严重程度呈正相关，与第一秒用力呼气量呈负相关，可见，表面活性蛋白D在一定程度上可反映COPD患者病情的严重程度[10]。另有研究显示，与哮喘组和健康对照组患者相比，COPD组患者血清表面活性蛋白D的表达水平显著升高，并与患者呼吸道症状呈正相关，未来表面活性蛋白D有可能成为诊断COPD的潜在标志物[11]。

溶菌酶是呼吸道自身分泌的一种蛋白多肽，具有杀菌、抗感染、抗病毒等多种功能。COPD急性加重并有细菌感染时，痰液溶菌酶水平显著低于健康对照组，提示COPD患者气道局部免疫力下降，容易继发细菌感染，提高患者血清及痰液中溶菌酶的浓度可能减少COPD患者急性发作的次数[12]。

分泌性白细胞蛋白酶抑制因子是一种由气管、支气管肺泡上皮细胞、单核巨噬细胞及中性粒细胞分泌的蛋白质，通过抑制弹性蛋白酶活性减少抗菌肽降解，具有抗感染和增强机体免疫力等功能。有研究显示，COPD患者急性加重时，气道及痰液分泌性白细胞蛋白酶抑制因子含量减少，治疗后稳定期血清分泌性白细胞蛋白酶抑制因子水平恢复正常，可能是由于COPD急性加重时气道及痰液中降解分泌性白细胞蛋白酶抑制因子的酶明显升高，当急性感染控制后降解分泌性白细胞蛋白酶抑制因子的酶恢复正常所致[13]。

分泌型IgA是由呼吸道、泌尿生殖道、消化道局部分泌的免疫球蛋白，是黏膜固有免疫的主要成分之一，具有抗病毒和抗菌等作用。支气管上皮细胞的多聚体免疫球蛋白受体介导的穿胞作用是小气道分泌型IgA的唯一来源，COPD患者多有严重的小气道病变，分泌型IgA浓度显著降低，患者抗感染及免疫防御能力受损。有研究发现，COPD患者支气管肺泡灌洗液中分泌型IgA的表达水平明显减少，且与患者急性发作次数相关，由此可见，提高COPD患者小气道分泌型IgA的水平可能降低呼吸道感染频率，延缓COPD患者的病情进展[14]。

TLR4是Toll样受体家族中最重要的成员，是固有免疫的识别受体，也是天然免疫和获得性免疫的连接纽带，TLR4与革兰阴性菌脂多糖及髓样分化蛋白2 结合后，其空间构象改变，通过髓样分化蛋白88 依赖型途径和髓样分化蛋白88非依赖型途径激活核因子κB、激活蛋白-1、 β干扰素相关因子3，使机体释放大量的炎症介质及细胞因子，从而导致免疫应答及炎症反应[15]。COPD患者气道及血中性粒细胞表面TLR4的表达水平明显高于健康对照组，说明TLR4参与了COPD的发病机制[16-17]。当患者呼吸道或全身抵抗能力下降时，革兰阴性菌感染机会明显增加，脂多糖反复刺激机体可诱导TLR4信使RNA及蛋白表达水平上调，使炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)分泌明显增加，氧自由基产生增加，最终导致COPD的发生和发展。适度的TLR4/核因子κB信号通路激活有利于抗炎及免疫活化，而过度激活和调控不良的TLR4/核因子κB信号通路可引起持续炎症及免疫损伤，通过调节TLR4/核因子κB信号通路能够减轻COPD急性加重期大鼠的炎症程度[18]。

2 COPD与获得性免疫及免疫失衡

COPD的发生发展与T淋巴细胞介导的炎症免疫反应及免疫失衡密切相关。COPD患者T细胞介导的获得性免疫应答异常的原因较多，如免疫调节机制异常或自身免疫调节异常等。CD8+T/CD4+T淋巴细胞比例失调、辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1/Th2细胞失衡、Th17/调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)失衡在COPD的发病机制发挥重要作用。

2.1 CD8+T/CD4+T淋巴细胞与COPD 吸烟是COPD最重要的原因，可诱导气道慢性炎症，导致小气道发生病变及肺气肿。吸烟COPD患者的气道、肺实质、肺血管CD8+T淋巴细胞浸润增多，CD8+T/CD4+T淋巴细胞比例增大。CD8+T淋巴细胞为COPD病理改变过程中最重要的效应细胞，使中性粒细胞、巨噬细胞聚集并释放大量的弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶，造成肺弹力组织破坏及肺泡破裂。此外，CD8+T细胞活化后通过释放大量的IFN-γ、端粒酶、穿孔素、肿瘤坏死因子-α和人干扰素诱导蛋白-10，造成肺组织结构破坏，导致肺气肿和COPD[19]。CD8+T淋巴细胞计数与COPD患者肺气肿严重程度及气流受限程度呈正相关[20]。研究发现，CD8+T淋巴细胞使暴露于香烟烟雾的小鼠气道内聚集大量单核巨噬细胞和中性粒细胞，导致持续慢性炎症，当CD8+T淋巴细胞缺失时，暴露于烟雾的小鼠气道炎症程度显著低于未暴露于烟雾的小鼠，表明CD8+T淋巴细胞在COPD的发生发展过程中起非常重要的作用[21]。

CD4+T细胞亚群Th17细胞通过分泌IL-21，并与其受体IL-21R结合，引起CD8+T细胞增殖和凋亡，产生高水平的端粒酶、穿孔素及IFN-γ，放大CD8+T的细胞毒作用，说明CD4+T细胞在COPD的发病机制中起免疫调节作用[22]。

2.2 Th1/Th2细胞失衡与COPD Th1和Th2细胞同属于具有免疫调节作用的T细胞亚群。Th1细胞主要参与细胞免疫，主要分泌的炎症介质是IFN-γ；而Th2细胞主要参与体液免疫。研究显示，COPD患者肺组织及外周血中IFN-γ表达显著高于健康对照人群，且Th1细胞数量与肺气肿严重程度呈正相关，表明COPD患者Th1细胞表达上调，且可能与患者病情严重程度相关[23-25]。香烟烟雾可使COPD患者肺内T淋巴细胞表面的细胞内β趋化因子受体5表达增加，而趋化因子受体5通常表达于Th1细胞表面，趋化因子受体5增多提示患者肺内Th1/Th2细胞失衡[20]。Th1/细胞毒T细胞1的细胞极化使IFN-γ异常分泌，IFN-γ诱导靶细胞分泌趋化因子CXC趋化因子配体9、CXC趋化因子配体10和CXC趋化因子配体11，使细胞毒T细胞1、中性粒细胞、单核巨噬细胞持续聚集于气道及肺组织，释放弹性蛋白酶及基质金属蛋白酶，对气道及肺组织产生持续破坏作用，导致肺气肿的发生发展。

2.3 Th17细胞、Treg细胞与COPD Th17细胞是新发现的一种CD4+T淋巴细胞亚群，也是联系获得性免疫和天然免疫的纽带，能够分泌IL-17、IL-23、IL-21、IL-22、IL-6、肿瘤坏死因子-α等多种生物活性介质，其介导的免疫炎症反应在COPD的发生和发展过程中发挥至关重要的作用[20]。Th17细胞由Harrington等[26]和Park等[27]发现。段敏超等[19]研究显示，香烟烟雾暴露可导致小鼠发生肺气肿，小鼠肺内Th17细胞数量和活性均明显增加，烟雾暴露时间与Th17细胞数量及活性呈正相关；此外，还发现烟雾暴露小鼠肺部IL-21、IL-21受体、Th1细胞和细胞毒T细胞1的表达水平亦显著高于健康对照组，且Th17细胞表达水平与肺泡破坏指数呈正相关，研究者推测，Th17细胞可能通过IL-21对肺部Th1/细胞毒T细胞1进行免疫调节，进而参与COPD的发病。IL-17是CD4+Th17细胞分泌的最重要的前炎症因子，其诱导释放的肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8、IL-1β等致炎因子在气道慢性炎症反应中发挥重要作用，IL-17还可以调节气道结构细胞，导致气道组织重构[28-29]。

Treg细胞又称为CD4+CD25+叉头框蛋白3+Treg细胞，也属于CD4+T细胞亚群，其主要功能是免疫调节及免疫抑制，使机体免疫功能处于稳定状态[30]。研究显示，吸烟COPD大鼠模型肺组织Treg细胞显著降低，支气管肺泡灌洗液中IL-4表达水平明显降低[31]。另有研究发现，COPD患者血清中Treg细胞的抗炎亚群减少，促炎症亚群增加，且抗炎亚群/促炎亚群细胞比例与第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率呈显著正相关[32]。以上研究均表明，COPD患者免疫自稳功能遭到破坏，Treg细胞参与了COPD的免疫发病机制，可能与患者气流受限程度有相关性。

Th17细胞和Treg细胞的平衡对于维持免疫功能稳定起重要作用。研究表明，初始CD4+T细胞可在转化生长因子-β和IL-6同时存在的条件下分化为Th17细胞；当转化生长因子-β单独存在时，CD4+T细胞分化为Treg细胞，可见，转化生长因子-β 和IL-6决定了CD4+T分化的方向，进而影响Th17和Treg细胞的平衡[20]。Th17与Treg细胞失衡是导致COPD发生发展的重要因素。有研究发现，香烟暴露小鼠肺内Th17细胞及其分泌的相关炎症因子的表达明显升高，而Treg细胞表达水平显著降低，Th17细胞与Treg细胞比例严重失衡[33]。Wang等[34]研究发现，中度和重度COPD患者血清中Th17细胞、IL-17A、IL-6、IL-21、IL-22、IL-23的表达水平均显著高于吸烟及非吸烟健康对照组，血Treg细胞、叉头框蛋白3及IL-10表达水平均显著低于吸烟健康对照组及非吸烟健康对照组，且Th17/Treg细胞的比值与第一秒用力呼气量占用力肺活量百分率、第一秒用力呼气量/用力肺活量呈负相关；并认为Th17细胞可能通过过度免疫反应及其分泌的多种炎症因子参与COPD的发病机制，而Treg细胞则通过免疫抑制及炎症调节机制减轻有害气体和颗粒对机体的损害，当两者比例失衡时，肺部的免疫平衡及炎症平衡被打破，导致气道持续破坏及肺气肿的发生。

目前，已有国外学者对采用IL-6受体拮抗剂调节Th17细胞和Treg细胞平衡治疗全身型幼年特发性关节炎进行了研究，未来可能会用于COPD的免疫治疗[35]。Halwani等[29]的研究发现，IL-17受体拮抗剂可抑制Th17细胞介导的气道炎症，并可能逐渐应用于临床，将来为COPD的免疫治疗提供帮助。

3 COPD与自身免疫

COPD与呼吸道及肺部自身免疫相关。Lee等[36]从COPD患者及健康对照组分离出外周血CD4+T细胞，并测定血中非特异性蛋白质及细胞因子的研究发现，COPD患者体内存在抗弹性蛋白抗体和Th1细胞免疫应答，且抗体滴度及细胞免疫反应程度与肺气肿严重程度呈正相关，表明COPD与针对肺部特定抗原的体液免疫及细胞免疫有关，首次证实了自身免疫参与COPD的发病。Rinaldi等[37]发现，COPD患者的Th1细胞能够分泌大量的IFN-γ，IFN-γ与肺部细胞外基质胶原蛋白V发生特异性自身免疫反应，亦表明自身免疫反应参与了COPD的发病。有研究证实，COPD患者存在针对肺上皮细胞及内皮细胞的IgG自身抗体，这些抗体对上皮细胞及内皮细胞产生细胞毒作用；同时还发现，COPD患者肺内有补体C3及免疫复合物沉积[6]。此外，COPD患者体内抗支气管上皮细胞IgG及IgA抗体增加[38]。另有研究发现，与健康人群相比，COPD患者体内抗细胞角蛋白18和细胞角蛋白19的IgG、IgA、IgM循环自身抗体水平显著升高，且与病情严重程度相关[39]。

微生物感染也是肺部启动自身免疫的重要原因。微生物感染后激活体内的免疫细胞和炎症细胞，释放炎症介质及细胞因子，导致呼吸道及肺组织损伤，呼吸道及肺部自身抗原暴露，进而产生自身免疫反应，加重气道及肺损伤。COPD的发生和发展涉及许多自身免疫过程，但仍需要进一步研究的证实。

4 小 结

固有免疫、获得性免疫及免疫失衡均参与了COPD的发病机制，且免疫因素与气道及肺部炎症反应相互作用，免疫因素使炎症反应持续存在，炎症反应导致免疫应答及免疫损伤。感染、炎症、香烟烟雾及免疫损伤产物等均可以诱导肺部自身免疫，但具体免疫通路仍不清楚。免疫因素与炎症反应使细胞外基质降解，破坏肺的支撑组织，并参与气道及肺组织的重构，最终导致肺气肿的发生和发展。目前仍缺乏大样本、多中心的随机对照研究证实免疫因素与COPD的确切关系，期望今后的研究能进一步阐述COPD的免疫发病机制，并为COPD的免疫治疗提供新的理论依据。