(天津药物研究院药业有限责任公司，天津300301)

阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)，化学名为{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基}磷酸二-(特戊酰氧基甲基)酯)，是美国 Gilead Sciences公司研发的核苷类抗病毒抑制剂[1]。阿德福韦（（R）-9-[2-（磷酸甲氧基）丙基]腺嘌呤）作为阿德福韦酯生产的重要中间体，其原有生产工艺[2]（见图1）中，使用活性较高的NaH作为反应缩合剂，NaH由于化学性质活泼，在生产使用过程中存在易燃、易爆的风险，生产工艺安全性差，在生产安全要求日趋严格的今天，已经不能适应现有安全的要求，需要在工艺方面进行改进。本文阐述了一种工艺操作简便，工艺安全性高的合成阿德福韦酯中间体的方法，并对其结构采用1HNMR进行确证。

1 实验部分

图1 现有阿德福韦合成路线

1.1 仪器与试药

所用试剂均为工业级别，水为纯化水，数字熔点仪，电子分析天平，循环水式真空泵，直热电热套，定时电动搅拌器，电热真空干燥箱，核磁共振仪(BRUKER ARX.500MHz德国BRUKER公司)等。

1.2 实验原理(见图2)

图2 阿德福韦反应方程式

1.3 实验步骤

1.3.1 室温下，在三口烧瓶中将100.0g化合物（Ⅱ）溶于400 mL DMF中，然后冷却至5～10℃，维持温度加入23.5 g氨基锂后搅拌0.5h，然后加热至25～30℃，维持温度搅拌2h后，加入49.2g氯化镁再搅拌1h；升温至50～60℃，维持温度搅拌反应4h；再升温至70～80℃，然后加入250.0 g化合物（Ⅲ），维持温度搅拌反应4h；待反应完毕后，降至室温，向混合液中加入60.0 g冰乙酸，于70℃以下，减压蒸馏除去溶剂；向残余物种加入500 mL二氯甲烷和100 mL水，搅拌1h后，过滤，滤饼用20 mL二氯甲烷淋洗，合并滤液，搅拌0.5h后静置分层，取二氯甲烷层，减压蒸馏除去溶剂，得到残余物即化合物（Ⅳ），收率为63.4%。

1.3.2 室温下，向上步得到的化合物（Ⅳ）中加入650 mL氢溴酸，然后加热至90～95℃，搅拌反应4h后，冷却至室温，再搅拌0.5h后，过滤并用300mL二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，分液取水相；于20～30℃下，水相用50%氢氧化钠溶液调节pH至2.5～3，维持温度搅拌 1h 后，冷却至 0～5℃，然后再搅拌4h；过滤，滤饼用100 mL冷水淋洗；将得到的固体溶于900 mL水中，然后加热至完全溶解，稍冷后，加入2.7g活性炭，维持温度搅拌15min，然后趁热过滤，将滤液冷却降温至0～5℃，维持温度搅拌4h，过滤，滤饼用50 mL冷水淋洗，将过滤得到的固体在70～75℃下真空干燥，得宝色粉末状固体，收率为75.2%；对产物进行了核磁共振氢谱分析：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.11(s，1H，Ar-H)，7.98(s，1H，C-H)，3.91(m，2H ，CH2)，3.76(s，2H，CH2)，3.2(m，1H，CH)，1.16(s，3H，CH3)。

2 结果与讨论

2.1 底物与氨基锂、氯化镁反应时间的考察

将100g化合物（Ⅱ）和氨基锂和氯化镁按照上文中描述方式投入三口瓶中，分别于50～60℃条件下反应1h、2h、4h和6h，再继续后续反应，所得产品的收率如表1。

表1 反应时间对产物收率的影响

由表1可见，当反应时间在1h、2h两个时间考察点时，收率呈逐渐上升趋势，到反应时间为4h后，产品收率没有明显变化，标明在50～60℃条件下，4h能够反映完全，因此，该步骤最佳反应条件为：在50～60℃条件下，4h能够反映完全，得到活性中间体。

2.2 活性中间体与化合物（Ⅲ）反应温度的考察

在上述反应条件下，考察活性中间体与化合物（Ⅲ）反应温度对该步骤产品收率的影响。分别考察该反应在 50～60℃、60～70℃、70～80℃、80～90℃条件下以点板追踪反应终点所需的反应时间，反应时间如表2。

表2 与化合物（Ⅲ）反应温度的考察

由表2可见：随着反应温度的升高，产品的反应至终点的时间减少，但是根据TLC点板追踪发现，温度升高会导致产品杂质的生产。综合反应的杂质情况以及反应时间，确定70～80℃为最佳反应时间。

3 结论

本实验通过两步反应，找到了较为适合工业化生产的条件，即氨基锂、氯化镁与底物的反应时间为4h时，反应温度在50～60℃条件下能够得到高收率的产物；另外，活性中间体与化合物（Ⅲ）在70～80℃，反应4h时，产品杂质较少且反应时间短。综合以上两种反应条件，将易燃的NaH替换相对安全且温和的氨基锂，使工艺的安全性有所提高，为工业化放大生产奠定了基础。