刘韵，谢宗义

重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆 400010

帕金森病是一种神经退行性疾病，大于60岁的人群中约有1%受PD的影响[1]，其临床表现包括运动症状及非运动症状，运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势步态异常，非运动症状包括感觉异常、睡眠障碍、认知功能障碍、神经精神症状、自主神经症状等[2]。疼痛是PD最常见的感觉异常，据文献报道，95.4%的PD患者有疼痛史，48.4%患者表示疼痛症状的出现对他们的日常生活质量造成了严重影响[3]。Ford将帕金森疼痛分为5种类型，按照患病率由高至低依次为肌肉骨骼样疼痛、肌张力障碍样疼痛、神经根性或神经性疼痛、中枢性疼痛、静坐不能相关疼痛[4]。帕金森疼痛的危险因素包括女性、疾病严重程度、睡眠障碍、左旋多巴剂量、焦虑抑郁状态及年龄等[5]。左旋多巴是治疗PD最常用的药物之一，除了改善PD患者的运动症状之外，在改善疼痛方面也发挥重要的作用[4-7]。但随着用药时间的增加，患者会出现疗效减退及运动并发症，此时手术治疗可作为临床干预措施予以考虑[8]。苍白球（GPi）毁损术是20世纪90年代帕金森病外科治疗的标准术式，其近期疗效明显，也对缓解帕金森疼痛效果良好，但存在长期疗效的不确定性、认知功能损害以及不能双侧手术等缺点。近来兴起的脑深部电刺激术（DBS）逐渐替代了毁损术，现已成为改善中晚期帕金森病人症状最主要的临床治疗手段[9]。目前DBS最常用的靶点包括丘脑底核（STN）和苍白球内侧部（GPi），以上两个靶点的选择均可改善帕金森患者疼痛[10-11]，该文将结合文献对DBS治疗帕金森疼痛的可能作用机制及临床疗效进行综述。

1 DBS治疗帕金森疼痛的可能机制

1.1 STN电刺激术治疗帕金森疼痛的作用机制

STN-DBS治疗帕金森病及帕金森疼痛的病理生理基础尚不完全清楚，因此STN-DBS改善帕金森疼痛的机制仍不清楚。但随着大量的临床研究，研究者们提出了STN-DBS改善帕金森疼痛的可能机制，主要包括以下几点：①改善肌张力增加引起的疼痛：肌肉骨骼疼痛和肌张力障碍疼痛是PD中最常见的疼痛类型[12]，此类型的疼痛与肌张力增加相关，因此STN-DBS通过减轻肢体僵硬（肌张力）改善疼痛，可能是STN-DBS减轻疼痛的主要机制。这种机制不是STN-DBS特有的，并且可以用相同的方式解释由于多巴胺能药物或苍白球刺激术对帕金森疼痛的改善。然而，它不是唯一的机制，因为帕金森疼痛不能完全通过肌张力增高来解释。据报道，帕金森疼痛的严重程度并不总是与运动症状相关，而且一些患者在帕金森症状较轻的一侧有更严重的疼痛，此外，疼痛有时会出现在运动症状之前[13]。②调节中枢系统对疼痛的调控作用：有研究表明皮质-基底节-丘脑环路参与了多种感觉的整合，包括情绪，学习，决策和疼痛/感觉处理[14]。如上所述，丘脑可能在疼痛的产生和调节中起一定作用。STN-DBS改善帕金森疼痛的可能机制是通过调节中枢系统疼痛的处理而起作用的。多项临床研究发现STN-DBS能提高PD患者的疼痛阈值、调节疼痛的感知及处理，从而减轻疼痛[15-17]。有研究表明通过STN-DBS能改善非波动性疼痛，也表明存在多巴胺缺乏以外的机制在PD的疼痛产生中起作用[11]。③对情绪和情感的影响：情绪负担，如抑郁和焦虑，影响疼痛的感知和发生[18]，这种情绪问题在PD患者中很常见[19]，它们也与PD的疼痛相关。大约40%~50%的PD患者出现临床上显著的抑郁症状[20]，有报道表明帕金森疼痛与抑郁存在相关性，有疼痛的患者抑郁症状更加明显。虽然STN DBS对情绪和情感的影响仍然存在争议，有的报道称STN DBS后抑郁症加重甚至出现自杀[21]，但也有报道称可改善抑郁症状[22]。一项大型多中心随机对照研究发现焦虑情绪显着改善，抑郁症状改善趋势[23]。这些抗抑郁和抗焦虑作用可能导致疼痛的缓解。④术后活动量增加：STN-DBS改善了肢体活动度，这对肢体活动有着积极作用[24]。尽管没有令人信服的直接证据表明STN-DBS后活动量增加有助于减轻PD的疼痛，但有几项研究证明了适当的活动量能减轻肌肉骨骼疼痛[25-26]，这在PD中很常见。因此，STN-DBS术后运动功能的改善可能有助于疼痛的减轻。

1.2 GPi电刺激术治疗帕金森疼痛的作用机制

关于GPi-DBS与帕金森疼痛的临床研究很少，因此GPi-DBS改善帕金森疼痛的机制仍不清楚。GPi-DBS在改善帕金森病人运动症状与STN-DBS效果相当[27]，且对于改善抑郁情绪更优于STN-DBS[28]，由此，我们可得出GPi-DBS也可以通过减轻肢体僵硬、缓解患者焦虑抑郁情绪及增加活动量来改善疼痛。但GPi-DBS是否可以通过调节中枢系统对疼痛调控还需要大量临床研究来证明。

2 DBS治疗帕金森疼痛的临床效果

2.1 STN-DBS治疗帕金森疼痛的临床疗效

大量研究表明，STN-DBS可以缓解帕金森疼痛[10-11，15-17]，特别是在关期时出现疼痛的患者中更加明显[29]。最近的一项综述表示只有III类证据支持DBS对疼痛有改善，仍需要大量的随机对照试验去提供证据支持[30]。Jung等[31]报道了STN-DBS能有效改善PD的疼痛，并且这种有益效果持续长达8年，但有的患者出现了新的疼痛，特别是肌肉骨骼疼痛。Kim等[11]研究了29例PD患者，报告了STN-DBS后疼痛显着改善，且肌张力障碍疼痛对STN DBS的反应最快，其次是中枢性疼痛。然而，在其他研究中，STN-DBS对中枢性疼痛改善差[32]，甚至没有改善[33]。一些研究认为疼痛改善与运动改善，抑郁评分或左旋多巴减少无关[32，34]。 Sürücü 等[35]表明疼痛症状对 DBS 的反应可以通过疼痛对左旋多巴的反应来预测，然而其他研究未能得出这种相关性[32]。Maruo等[36]报道STN-DBS可降低对机械及热痛的敏感性。STN-DBS在手术前疼痛的8名PD患者增加了热痛阈值并减少了疼痛引起的大脑活动，而在无痛患者中没有效果[17]。然而，其他两项研究中并未发现热痛阈值的改变[37-38]。

2.2 GPi-DBS治疗帕金森疼痛的临床疗效

Loher等[10]报道了单侧和双侧GPi DBS对16例帕金森患者疼痛的影响，持续12个月的随访。对于单侧DBS术后1年疼痛改善74%，对于双侧DBS疼痛改善90%，在手术后3~5 d即出现疼痛改善，并且在整个随访期间是稳定的。在最近的一项研究中，Dimarzio也报道了GPi-DBS对帕金森患者疼痛的改善,且对症状波动相关疼痛显著改善[39]。

3 小结与展望

综上所述，疼痛是帕金森患者常见的非运动症状，极大的影响着患者的生活质量。STN-DBS能显著的改善患者疼痛，且能在长时间获益，其可能的机制包括减轻肢体僵硬、调节中枢系统对疼痛的反应、缓解患者焦虑抑郁情绪及增加活动量。对于中枢系统的调节作用仍存在争议，需要进一步研究来提供证据支持。GPi-DBS也能改善疼痛，且对症状波动相关疼痛疗效显著，但因临床研究极少，对于是否能长期获益及改善疼痛的机制尚不清楚，需进一步探讨。目前，关于帕金森疼痛的具体机制尚不明确，需进一步研究其发病机制，指导临床医生更规范地诊断及治疗，帮助帕金森病患者摆脱疼痛的困扰。