武加标，任 敏，施冶青，赵东宝

嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytosis hemophagocytic，HLH)是严重潜在危及生命的系统性炎症性疾病,分为原发性(家族性)和反应性嗜血细胞综合征(reactive hemophagocytic syndrome,RHS),后者常继发于感染、肿瘤、自身免疫病和药物[1]。在自身免疫疾病[系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、成人Still病(adult-onset Still disease,AOSD)和皮肌炎(dermatomyositis,DM)]均可合并RHS，也称巨噬细胞活化综合征[2];继发于肿瘤者主要与血液病相关，常见于非霍奇金淋巴瘤。RHS的基础疾病各异，但发病主要涉及以下因素[3]：CD8+T细胞分泌细胞因子活化组织细胞，促进其吞噬功能，使得单核细胞释放细胞因子，再刺激T细胞，形成放大的恶性循环，即"细胞因子瀑布效应"，产生以下临床表现,特征为发热、血细胞减少、肝脾淋巴结肿大，出凝血障碍以及高铁蛋白血症，原发病活动、复发或免疫抑制剂应用招致感染发生均可诱发RHS，然而，因疾病起病急骤，进展较快，加上临床医生对该病的认识不足，死亡率高。本文就22例RHS病人的临床特征包括实验室检查和治疗方案及预后作一总结。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2010年8月至2015年8月上海长海医院风湿科住院收治的RHS病人22例，其中女17例，男5例，年龄(48.9±17.5)岁；病程0.4～60个月，<3个月13例，3～6个月2例，>6个月7例。

纳入病人沿用2004年RHS的诊断标准，如果符合下列2项之一诊断即可成立：分子生物学检查符合噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)(包括编码穿孔素的基因突变、基因UNC13D 突变、STXI1及RARB27a基因突变等)，或符合HPS 的临床诊断标准(以下8项中的5项)：(1)发热；(2) 脾大；(3)血细胞减少(三系中至少有两系减少),血红蛋白(HB) <90 g/L、血小板(PLT)<100×109/L；(4)高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症，空腹三酰甘油(TG)>2 mmol/L、纤维蛋白原(Fbg)<1.5 g/L；(5)血清铁蛋白(SF)>500 μg/L；(6)可溶性白介素2受体(sIL-2R)>2 400 U/mL；(7)自然杀伤细胞活性减低或缺如；(8)骨髓、脾或淋巴结内噬血细胞增多。

1.2 观察指标 包括病人主要临床表现、实验室资料特点、骨髓活检特征、治疗的策略及转归[包括C反应蛋白(CRP),红细胞沉降率(ESR),丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸氨基转移酶(AST)，血白蛋白(ALB)，总胆红素(TBIL)，乳酸脱氢酶(LDH)，TG，Fbg，SF]。

1.3 统计学方法 采用四格表确切概率法。

2 结果

2.1 临床资料 入组的22例病人中，自身免疫相关的RHS 17例，原发病依次为AOSD 13例，SLE引起的RHS 1例，肠系膜脂膜炎1例，皮肌炎1例，抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)相关性血管炎1例;其他为淋巴瘤导致的RHS 5例。主要临床特征：高热发生率95.5%，肝脾、淋巴结肿大发生率81.8%，血液系统受累、贫血发生率72.7%，PLT减少50.0%，而PLT<50×109/L 发生率为31.8%，SF>2 000 μg/L发生率95.4%(见表1)。

表1 RHS病人观察项目发生情况

2.2 RHS病人实验室检查结果 22例病人RHS发生时WBC计数(19.5±8.1) ×109/L，HB(95.2±14.4)g/L，ALB(26.1±4.4)g/L，TG(3.2±2.1)mmol/L，Fbg(1.5±0.7)g/L。经骨髓细胞学见到嗜血现象11例，但嗜血病人与非嗜血病人实验室检查各项指标阳性率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

2.3 RHS的治疗方案及转归 22例中，全部加用糖皮质激素，19例加用环孢素A(CsA)，12例启用静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)，50%病人经治疗后缓解出院，病死10例，其中AOSD 5例，淋巴瘤1例，皮肌炎1例，ANCA相关性血管炎1例，SLE 1例，肠系膜脂膜炎1例。病死原因主要是呼吸衰竭(7例)和心力衰竭(3例)，其余为消化道出血、颅内出血，还有1例为脾切除术后大咯血而死亡，最后1例为淋巴瘤自动出院失访。死亡的病例中有3例治疗过程中发生相关感染。

表2 RHS病人嗜血组与非嗜血组的实验室检查比较[n；阳性率(%)]

3 讨论

RHS一直是危重症，发热、肝脾大、淋巴结增大、高铁蛋白血症是其特征表现。本研究仅探讨自身免疫病和淋巴瘤引起的RHS，其中前者相关RHS最早并发于全身型幼年类风湿性关节炎(SoJRA)，后来发生在成人多见于AOSD和SLE，后者导致RHS多见血液病，尤其是淋巴瘤和白血病[4]。

本研究RHS原发疾病多为AOSD，其余为散在的结缔组织病伴随RHS。而血液病均系淋巴瘤，淋巴瘤相关的RHS(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome,LAHS)大多发生在成人，可出现在淋巴瘤的(之前、诊断同时、滞后和化疗中/骨髓移植后)任何疾病阶段[5]。本资料5例均为女性，骨髓象均可见嗜血现象，淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤常见；第1例为年轻女性，发热半年入院后发生RHS后确诊(子宫)非霍奇金淋巴瘤(外周T)转血液科CHOPE方案化疗；第2例为55岁女性，寒战高热20 d住院期间出现三系减少，肝酶持续性增高，嗜血骨髓象，血液科会诊后考虑淋巴瘤转科诊治；第3、5例均为中年女性，以不明原因发热起病后发生RHS确诊为淋巴瘤，1例转血液科诊治，另1例自动出院失访；第4例为62岁女性，发热20余天抗感染无效，初考虑AOSD后发生RHS，经PET-CT、反复骨穿确诊(脾)弥漫性大B淋巴瘤，因巨脾转外科手术后出现大咯血死亡。

RHS在AOSD患病率可高达12%[6]，致病机制尚不清楚，多认为由于NK细胞和细胞毒性T细胞(Tc)溶解功能受损或缺失致使免疫活化出现失控状态，而此状态由于过度分泌细胞因子形成“风暴”效应，导致机体单核-吞噬系统增殖活化，最终引起细胞损害、多器官功能障碍。本组资料提示发热、高铁蛋白血症发生率较高，SF在发热、感染、贫血和AOSD疾病本身均可增高，该指标对于诊断RHS特异性差，SF值异常增高(均>2 000 μg/L) 可提示细胞因子风暴效应，虽无特异性，但临床上对于持续性发热或疾病缓解后再发稽留热，结合血细胞两系或三系突然下降，高铁蛋白血症需警惕进展RHS可能。对于自身免疫病相关RHS早期诊断较困难，原因在于风湿病的某些临床症状和实验室检查和RHS相重叠致使对该病认识不深入，RHS的表现(发热、肝酶高、血细胞减少)在AOSD和SLE均可出现，并发RHS时常被考虑为原发病加重、感染或疾病活动等。另外，本观察提示LDH增高发生率95.4%，淋巴瘤和AOSD本身疾病均可致LDH增高，单一指标对诊断RHS无特异性。

本文结果显示发生RHS时Fbg降低、贫血、PLT减少发生率依次为81.8%、72.7%、50.0%，CRP增高和ESR降低发生率分别为86.3%和63.6%，值得一提的是ESR和CRP的异常非同步且变化不成比例，对于发生RHS前期或促发RHS时复查ESR多降低(可趋于正常或较发病前低)，考虑与Fbg降低相关，另一方面也是寻找RHS线索的依据和特征：即降低或正常往往被临床医生所忽视，而恰恰意味着RHS疾病正在进展[7]。在SoJRA有相似的报道[8]，即使病情活动期ESR也无相应增高。50.0%病人发生血小板减少，虽然PLT<100×109/L是诊断指标之一，但本资料发现RHS大多病人均<50×109/L，尤其是淋巴瘤和AOSD降低的更明显且更迅速，可作为观察RHS的一个指征，RHS的病理表现为网状内皮系统(骨髓、肝脾、淋巴瘤)的组织细胞增殖吞噬血细胞，骨髓病理提示嗜血现象是诊断RHS证据之一，但没有此现象不能排除RHS，本资料表明AOSD病人骨髓象多见于骨髓增生活跃，粒系增生、感染骨髓象、骨髓增生低下亦可见到，临床上预示发生RHS(亚临床状态)时或轻度RHS不一定具备上述表现，骨穿常未有嗜血现象，我们进一步据骨髓嗜血与否分组提示嗜血组更易发生白细胞减少、贫血、ESR增高、Fbg降低，但2组阳性率差异无统计学意义(P>0.05)。

RHS因发病原因不同，治疗差异较大，总体需针对潜在的原发病，对自身免疫病导致的RHS，需首选大剂量激素,可诱导约50.0%的病人缓解，研究报道[9]单用糖皮质激素治疗可控制部分RHS，IVIG的应用需尽早,最好在RHS刚发生时，对伴有高铁蛋白血症的病人加用IVIG有助于抑制Fc段受体介导的吞噬现象[10]，本组RHS全给予糖皮质激素，CsA对激素抵抗的难治性RHS有效[11]。针对常见AOSD相关RHS，可应用抗人白细胞介素6受体单克隆抗体(即托珠单抗注射液)、肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗RHS[12]，但需权衡利弊，尤其警惕感染。LAHS治疗短期目标控制机体高炎症负荷状态，长期目标则通过骨髓移植纠正遗传缺陷，短期目标中着重针对发病机制，即祛除诱因控制感染，抑制T细胞增殖活化，阻止细胞因子控制炎症发生三个途径，常需联合药物化疗方案，骨髓干细胞移植紧随其后。LAHS预后较差，且RHS常发生在淋巴瘤诊断之前，死亡率高达88%[13]，本组死亡原因是呼吸衰竭，其中住院期间发生混合感染常是致死诱因之一；1例肠系膜脂膜炎因消化道出血死亡，少见致命的RHS的脂膜炎称为组织细胞吞噬性脂膜炎，预后极差；其他为颅内出血和大咯血。

值得一提的是本研究观察到AOSD、SLE和ANCA相关性血管炎治疗过程中出现RHS及合并感染，临床处理棘手，一方面大剂量激素和免疫抑制剂控制炎症风暴效应，另一方面需加强抗感染，此外，区分原发病导致的RHS抑或感染相关的RHS也很重要，疾病活动期出现RHS需控制原发病，同时兼顾治疗RHS，非活动期伴发RHS提示感染相关性RHS可能性大。初诊病人发病伊始突然出现血细胞急剧下降，持续高热不退，常预示疾病进展为RHS。而对于长期应用激素和免疫抑制的病人，需警惕病毒感染发生，非甾体抗炎药、MTX甚至肿瘤坏死因子-α抑制剂充当RHS的诱因[14]。需详细甄别，若为药物诱发的RHS及时停药，诱因为感染的需积极抗感染，对于确诊的RHS，需进一步查找潜在原因、诱因(如感染、免疫抑制剂药物)，针对病因治疗或停药观察治疗。总之，RHS主要针对原发并治疗，感染诱发者需积极控制感染，药物引起者停药为首要措施。并发风湿病者，应加强免疫抑制剂的应用，同时原有的激素宜加大剂量，甚至短期冲击治疗，血液病淋巴瘤所致的需评估病情化疗对症支持。

综上所述，风湿性疾病导致的RHS以AOSD多见，其他常见的为淋巴瘤，该病预后差，死亡发生率较高，呼吸衰竭是主要死因，实验室相关指标的动态变化(血常规、ESR、Fbg)有助于RHS早期识别，尤其是出现原发病不易解释的多系统受累时，亦需考虑RHS的可能。大剂量激素和免疫抑制剂联合丙种球蛋白治疗风湿病相关的RHS是主要策略，而淋巴瘤引起的RHS推荐化疗和骨髓移植。