徐冠英

(德州市妇女儿童医院妇科，德州 253000)

女性抑郁症发生率是男性的两倍，抑郁症女性20%以上会出现健康残损，女性激素水平波动期其发生率增加，围绝经期更易患抑郁症[1]，且比围绝经前症状更严重[2]。早期识别危险因素并尽早预防、早期筛查围绝经期抑郁症并有效治疗其症状，将有效减少围绝经期抑郁症对妇女健康的影响。现将国外围绝经期抑郁症研究进展综述如下。

一、流行病学

中年女性尤其是围绝经期女性抑郁症发生率上升，70%发生在围绝经期[3]，老年妇女中抑郁症发生率与男性的差距变小。围绝经期女性出现抑郁症状的比例在15%～50%[1]，是绝经前女性的3倍多，15%～30%的围绝经期女性会发展为抑郁症。围绝经期抑郁症状的发生率因国家/地区而异，西班牙为40%，土耳其为25%，美国费城为50%，墨西哥为52%[4]。国内围绝经期抑郁症状的发生率，台湾为31.0%～38.7%，北京为24%，上海为13.1%，广东为21.1%[4]。

重度抑郁症是一种慢性、严重损害性疾病，是导致妇女健康相关残损的第二大病因，终生患病率在全世界范围内为3%～17%(美国为16%～17%；欧洲为13%)[5]。女性首次发病的风险在生育期间最高，围绝经期发生风险明显增加[3]。在少数女性中，更严重的抑郁症状可能会在绝经后2～3年内持续，然后才会下降[6]。

二、病因学及危险因素

围绝经期是一个社会、心理、生物因素交互作用明显的时期。抑郁症不是症状的集合，而是行为、知觉、认知和神经生物学特征的一种功能失调、重组、综合的集合[7]。有研究发现，围绝经期抑郁症与下列因素相关联：人口、社会经济特征(失业、低学历、黑人或西班牙裔)；健康相关因素(较高的体重指数、吸烟、慢性疾病造成的健康不良)；心理社会因素(低社会支持、焦虑史、多重生活压力源)等[3]。Colvin等[8]提出，抑郁家族史在中年女性抑郁症发展中有重要作用，抑郁症家族史预示着中年妇女有严重抑郁症状，不依赖于围绝经期的转变和其他时变的协变量。

抑郁症可能与单胺类神经递质系统相关的基因有关，如5-羟色胺受体(5HTR2A c.102C>T，5HTR1B c.861G>C，5HTR2C c.68G>C)、色氨酸羟化酶(TPH1218C>A，TPH2 c.1077G>A)[9]。有研究表明，单胺氧化酶A(MAOA)、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、雌激素受体1(ESR1)、邻苯二酚-O-甲基转移酶(COMT)参与抑郁症的发病，且COMT多态与严重抑郁症和双相抑郁有关[10]。研究表明，脑源性神经营养因子(BDNF)对海马神经元的功能产生影响，增加海马丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)的表达[11]，抑郁症状严重程度与女性血清MKP-1水平升高及围绝经期妇女睾酮(T)水平降低有关联[12-13]。

围绝经期抑郁症状与性激素水平之间没有直接关系，但与性激素水平波动有关[14]。数据显示，雌二醇的波动是绝经过渡期间发生亚临床、显性抑郁发作的危险因素[15]。一些边缘脑区对卵巢性激素敏感。具体来说，杏仁核、下丘脑、海马和脑干高表达雌二醇和孕酮激素受体[16]。卵巢类固醇激素也可以影响从中缝背和中缝提取的5-羟色胺神经传递，这反过来可以调节抑郁症相关的脑功能特征[17]。因此，卵巢类固醇激素的波动可能会有效地影响与抑郁症相关的区域的脑功能，包括它们的功能连接性[18]。一些研究也表明，根据绝经年龄和生育期长度评估，长期接触内源性雌激素的风险越大，抑郁症的风险就越低[14，19]。一项对南美洲10个中心中年女性抑郁症状及相关因素的报告提出，抑郁症与种族(非裔哥伦比亚人)、潮热严重程度、激素治疗使用、久坐生活方式、绝经、亚健康状态和低教育程度有关，这些因素会加重抑郁症状[2]。高频次的性交、健康的性伴侣会减轻抑郁症状。一项澳大利亚妇女健康纵向研究证明，停止和开始使用激素治疗会增加抑郁症状，即目前激素治疗使用者的抑郁症状更高，停止激素治疗可能会引起情绪紊乱[20]。一项随机对照试验数据表明，停止雌激素可能会在有病史的妇女中引发反复抑郁症[21]。围绝经期抑郁症是长期和短期风险因素复合暴露的结果。绝经状态、代谢状况和局部脑活动在围绝经期存在一定关系，这导致围绝经期抑郁的风险增加[22-24]。

三、临床影响

相对于无抑郁症围绝经期女性，围绝经期抑郁症患者的生活质量、社会支持、适应能力和健康状况明显下降[25]。围绝经期抑郁症发病率增加，预示着全因死亡和心血管死亡的增加。

抑郁症状造成的功能损害较抑郁障碍小，但降低生活质量，增加社会卫生服务的使用，也可能增加身体健康问题的风险和负担，包括心血管疾病、糖尿病、代谢综合征和慢性疼痛[20]。

四、诊断标准

抑郁症的诊断除抑郁症状外，还要有症状持续时间和/或严重程度[3]。

“精神疾病诊断和统计手册”(简称DSM)，是一种普遍适用于精神疾病诊断的诊断工具。DSM-5于2013年发布[26]。抑郁症的严重程度可以用汉密尔顿抑郁量表 (HRSD)和贝克抑郁量表(BDI)来评估，这两种标准量表在世界各地的试验中都使用过。格林更年期量表(GS) 是以围绝经期症状评估为核心，用于医学、心理、社会学或流行病学不同类型研究。三个独立的子量表测量血管舒缩症状、躯体症状、心理症状和一个与性功能相关的表现。心理症状可以进一步细分以衡量焦虑和抑郁[27]。

五、治疗

雌激素在抑郁症患者中的抗抑郁作用结果不一致[28-29]。在2010年关于绝经相关激素补充治疗(MHT)的科学声明中，内分泌学会的结论是，B级证据支持雌二醇对围绝经期妇女的抗抑郁作用，但不支持绝经后妇女的抗抑郁作用[30]。近期一项关于雌激素治疗围绝经期抑郁症状的系统评价及Meta分析提出，雌激素治疗围绝经期抑郁症状没有明显作用[31]。因此，抗抑郁药仍然是围绝经期和绝经后妇女重度抑郁症的一线治疗方法[32]。先前的研究认为，与绝经前或年轻女性相比，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对更年期妇女或老年妇女重度抑郁症的疗效较差。目前的研究表明，5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)能够有效地治疗围绝经期相关症状和围绝经期的重度抑郁症[28，33]。现有数据支持新病例或首次治疗时使用SSRIs和SNRIs[3]。

尽管围绝经期抑郁症患者有多种治疗方案可供选择，但抗抑郁药物治疗的低应答率和缓解率表明抗抑郁药在围绝经期女性的使用受到某些因素的影响。先前研究认为，抗抑郁药物的药动学和药效学在男性和女性患者之间可能有所不同，而且治疗反应可能因性别而异。近期研究发现治疗效果在性别上无差异[34]。先前有研究表明对某些抗抑郁药的反应因更年期状态而不同，而近期研究发现治疗效果并不因更年期状态不同而有异[34]。

Toffol等[35]关于激素治疗围绝经期抑郁的综述对不同MHT方案、激素制剂及成分、抗抑郁药和/或MHT对治疗围绝经期抑郁症效果进行评价分析提出，没有确凿数据表明雌/孕激素治疗有助于缓解围绝经期抑郁，不同孕激素制剂、剂量、服用时间对缓解围绝经期抑郁效果不一。因此使用雌/孕激素治疗时要关注抑郁症状的缓解或加重情况[35]。目前研究中雌二醇治疗围绝经期抑郁症的最适剂量是不确定的，但更高的剂量，每天50～100 μg透皮雌二醇或1～2 mg口服雌二醇可能更有效[31]。抗抑郁症的治疗用药时要考虑药物的有效性、耐药性、副作用、缓解围绝经期症状[5]，以及与其他药物的反应等[36]。

综述所述，围绝经期是一个社会、心理、生物因素交互作用明显的时期，围绝经期女性抑郁症发生率上升且达到峰值。围绝经期抑郁症受多种因素影响。发病机理可能与神经递质系统相关的基因有关，也可能与脑源性神经营养因子有关，还可能与性激素波动有关，目前仍处于研究中。格林更年期量表可以测量血管舒缩症状、躯体症状、心理症状以及性功能相关的表现，心理症状还可以进一步细分以衡量焦虑和抑郁，比较适合围绝经期女性的评估。雌激素治疗和雌/孕激素治疗围绝经期抑郁的结论不一，抗抑郁药仍然是围绝经期和绝经后妇女重度抑郁症的一线治疗方法。