陈晨，何健，张冰

作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院医学影像科，南京 210008

炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一组累及肠道的慢性复发性炎症性疾病，包括两种诊断不同但病理相似的疾病：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)。其主要的临床表现包括腹痛、腹泻、便血、发热，以及一系列肠道外表现，如关节炎、虹膜炎、皮肤结节红斑等。流行病学研究提示，发展中国家由于生活方式的“西方化”，其发病率正快速增长，与此同时，IBD也正逐渐成为一种全球性疾病[1]。IBD的病因涉及基因与环境之间复杂的相互作用[2]，确切病因目前仍不十分明确，脑-肠轴的失衡在IBD的发病机制中可能起着至关重要的作用[3]。

脑-肠轴，即肠道和大脑之间的双向“通信系统”。其主要组成包括：(1)自主神经系统(交感神经和副交感神经)；(2)中枢神经系统；(3)应激系统(即HPA轴)；(4)(胃肠道)促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)系统；(5)肠道应答(包括肠道屏障、腔内菌群、肠道免疫反应)五个部分[3]。目前探索脑-肠轴功能的生物学标记物主要有：血清/唾液中皮质醇的浓度[4](作为HPA轴的标记物)、心率变异性[4-5](作为交感-迷走神经平衡的标记物)以及脑成像研究[6]。通过磁共振成像可以无创、在体实现IBD患者的脑成像，研究其神经系统受累情况。

1 结构磁共振成像

1.1 基于体素的形态学研究

基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)是一种自动化的脑成像分析技术，通过高分辨率T1WI图像实现对全脑组织的形态学分析。Agostini等[7]发现CD患者背外侧前额叶皮质及中扣带回前部的灰质体积减小。扣带回作为“疼痛矩阵”的重要组成部分，其灰质体积改变可能与患者表现出的痛觉过敏有关；而前额叶和边缘区域的灰质体积减小可能是IBD患者认知和情绪障碍发展的解剖学基础。此外，作者还发现疾病病程与新皮质和边缘区部分脑区的灰质体积呈负相关，说明大脑形态学变化可能至少部分继发于慢性肠道炎症。Bao等[8]扩大了样本量后，不仅发现CD患者灰质体积减小的脑区，还发现了一些脑区的灰质体积增加。其研究发现CD患者前扣带皮层、辅助运动区、岛叶、中央后回、中央前回、前额叶皮层等脑区灰质体积减小；而壳核、苍白球、丘脑、海马皮质、杏仁核、楔前叶、后顶叶皮层、导水管周围灰质和小脑灰质体积显著增加。在控制了焦虑和抑郁之后，发现一些参与情绪处理的脑区，如杏仁核，灰质体积的差异消失或减小，表明心理因素对CD患者大脑灰质结构存在影响。在Bao等[9]的另一项研究中发现，缓解期存在腹痛的患者其岛叶及前扣带回灰质体积减小。前扣带回和岛叶是内侧疼痛系统的关键组成部分，在许多其他疼痛性内脏疾病，如肠易激综合征，也观察到类似的结果。

1.2 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通过利用水分子的扩散各向异性，观察和追踪脑白质纤维束，以评价脑白质微结构的完整性[10]。基于纤维束的空间统计分析(tract-based spatial statistics，TBSS)是DTI研究中广泛使用的分析方法之一。在对IBD患者的一项扩散张量成像研究中发现，IBD患者右侧皮质脊髓束和右上纵束的轴向扩散系数减低[11]。没有观察到两组之间各向异性分数、平均扩散率和径向扩散系数的显著差异，作者认为这可能代表IBD患者仅表现出轻微的大脑病变，如轴突损伤，或者处于严重病变之前的早期阶段。

目前的研究结果支持IBD患者的大脑形态学存在异常改变，但由于横断面研究的局限性，尚不能确定大脑形态学改变与疾病发作或疾病本身的因果关系。此外，也有一些研究没有发现IBD患者中存在大脑微结构的改变[12-13]。这可能与样本偏倚、数据分析处理方法之间存在差异有关。

2 功能磁共振成像

功能磁共振成像中应用最广泛的是血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)，是一种通过分析脑血流动力学的改变来监测脑神经元活动，从而间接反映局部脑组织功能活动的磁共振成像技术。可分为任务态和静息态两种模式。

2.1 任务态功能磁共振成像

任务态功能磁共振成像是脑功能研究的基本手段，要求患者在进行磁共振扫描的同时完成相关任务实验，以检测任务脑区的活动状态。在IBD研究中，Agostini等[13]通过对10名缓解的UC患者和10名健康对照者执行情绪视觉刺激任务，研究UC患者情绪神经处理的改变。发现对于积极情绪刺激，UC患者在杏仁核，丘脑和小脑区域的BOLD信号减低。杏仁核作为情绪与肠道相互作用的解剖基础，在情绪的处理方面起着重要作用，其BOLD信号减低意味着UC患者对积极情绪敏感性降低，可能与疾病发作有关。后来，该研究团队应用Stroop颜色词干扰任务进行两次重复应激诱发实验[12]，调查CD患者的应激习惯过程。发现CD患者在内侧颞叶(包括杏仁核和海马)、岛叶和丘脑、小脑等脑区神经元活动模式异常。这些神经结构在诱发和调节应激反应中起着关键作用，其异常活动表明CD患者对应激的习惯发生了改变，对应激的适应性不足。Rubio等[14]通过对CD患者直肠扩张不确定性的研究中发现，与健康对照相比，CD患者在涉及内脏感觉处理，中枢自主调节和认知，情绪和威胁评估等多个脑区，在直肠扩张不确定性期间的反应显著增加，且这些脑区对不确定性反应的BOLD信号与患者的特质-焦虑水平成比例。这些任务态fMRI基于不同的实验设计，为连接IBD中情绪、应激和炎症恶化的神经通路铺平了道路。

2.2 静息态功能磁共振成像

静息态功能磁共振成像不需要执行特定任务，只需要在受试者保持清醒、闭眼，不做任何思维活动的状态进行扫描。相比于任务态fMRI研究，患者的配合度更高。静息态功能磁共振的分析方法众多，包括局部一致性分析(regional homogeneity，ReHo)和低频振荡振幅分析(amplitudе оf lоw frеquеncy fluctuatiоn，ALFF)等，旨在揭示大脑固有的自发活动规律、连接模式以及脑网络拓扑特征。

2.2.1 ReHo分析法

ReHo分析法是通过是计算脑组织中各体素的肯德尔和谐系数(kеndall cоеfficiеnt cоncоrdancе，KCC)[15]，分析大脑中某一体素与周围相邻的体素在时间序列上的一致性，从而提示局部脑区神经元自发活动可能存在的同步或协调异常。Bao等[16]发现，与健康人相比，CD患者在涉及稳态传入网络、默认模式网络在内的多个脑区，ReHo值出现异常改变，提示CD患者的自我调节能力下降和体内平衡的破坏。该团队后来进一步发现缓解期存在腹痛的CD患者静息状态下岛叶、中扣带回、辅助运动区和颞极的大脑活动发生了异常变化[17]，且存在腹痛的CD患者中，岛叶与中扣带回的ReHo值与腹痛评分呈负相关，表明缓解期CD患者的慢性腹痛可能会影响大脑的功能活动，这也与之前的VBM研究结果相符。

2.2.2 ALFF分析法

ALFF分析法通过计算BOLD信号相对于基线的振幅，可以反映大脑中每个体素的自发活动水平。研究发现CD患者一些脑区的ALFF值存在差异，主要涉及岛叶、前扣带回、内侧前额叶皮层、中央前回、次级躯体感觉皮层和海马皮层等[18]。这些脑区都是内脏感觉和疼痛网络的组成部分，参与内脏感觉(疼痛)和运动的调节，其ALFF值的差异表明CD患者与内脏感觉相关的脑区活动发生了改变。

虽然应用不同的分析方法，所得出的结论不尽相同。但是目前普遍认可的观点是，IBD患者由于长期慢性肠道炎症的存在，肠道炎症或(和)疼痛信号会通过脑-肠轴传递到大脑，导致相关脑区功能发生改变。反过来，相关脑区功能的改变也会影响IBD的发生发展。

3 功能连接

功能连接指空间上不相连脑区的活动在时间上的相关性，既适用于静息态功能磁共振研究，也适用于任务态功能磁共振研究。功能连接的分析方法众多，在IBD研究中，以基于种子点的功能连接和独立成分分析为多。

3.1 基于种子点的功能连接

基于种子点的功能连接是最常使用的分析方法，通过提取感兴趣区(region of interest，ROI，也叫种子区域)的BOLD时间进程，确定ROI之间或者每个ROI和全脑体素时间序列之间的相关性。海马作为边缘系统的主要结构，可以通过多种途径影响肠道，如HPA轴，迷走神经和免疫系统[19]。在IBD中，有研究者发现双侧海马-边缘系统的功能连接性较低[18]。边缘系统被认为是调节内脏功能的更高级中心，而海马是参与神经免疫调节的关键脑区，与边缘系统的其他脑结构一起调节内脏感觉和运动。海马和边缘系统的其他脑结构之间的功能连接较低，可能表明CD患者边缘系统调节内脏感觉和疼痛的能力降低。

基于种子点的功能连接由于其固有的简单性，灵敏性和易于解释而被广泛使用。但它也有一定的缺点，所得出的结果取决于种子区的选择，不同的种子点所得出的结果并不相同，且不能同时研究多个系统。

3.2 独立成分分析

独立成分分析(independent component analysis，ICA)是一种多变量统计技术，不需要事先选定ROI，应用复杂的算法分析整个BOLD数据集，并将其分解为统计意义上最大程度独立的组件。Thomann等[20]在对缓解期CD患者多个神经网络的功能完整性研究中发现，CD患者在默认网络(default mode network，DMN)的两个子系统中都表现出区域性异常连接，特别是在ACC与MCC区域，提示CD患者边缘功能障碍，与患者的焦虑、抑郁症状有关。DMN是一组在休息时比在任务执行期间更活跃的脑区[21]，其解剖结构主要包括大脑中轴线的皮质区域，如前扣带皮层和后扣带皮层、前内侧前额叶皮质、楔前叶和双侧顶叶下区域，被认为与情感和认知自我参照过程相关。CD患者表现出的异常DMN连接提供了内在神经网络功能障碍的证据。

4 磁共振波谱研究

氢质子磁共振波谱(1H magnetic resonance spectrum，1H MRS)提供了无创检测活体组织代谢及生化改变的方法，可以进行化合物的定量分析，广泛应用于脑肿瘤、癫痫、阿尔兹海默症等研究中。在对缓解期CD腹痛患者脑代谢物变化的研究中，Lv等[22]选取了前扣带回作为感兴趣区，发现腹痛患者双侧前扣带回Glu/tCr水平升高，且Glu/tCr水平与疼痛评分正相关，为缓解期CD腹痛患者脑代谢物改变提供了初步的依据。这也与之前关于慢性疼痛的研究结果相符合[23-24]。Glu作为中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，负责调节神经元和神经胶质细胞氨基酸合成，释放和再摄取；Glu也被认为是脑-肠轴中的重要神经递质，谷氨酸能神经递质的失调与肠道疾病的发生发展有关[25]。

在许多疾病中，代谢改变先于病理改变，故MRS能提供信息监测早期病变。但是MRS检测的代谢物种类有限，且对匀场要求高，因此在一定程度上限制了MRS的使用。

综上，本文回顾了IBD近年来在神经影像学中的研究进展，应用VBM、MRS及BOLD-fMRI等研究表明IBD患者在涉及疼痛、情绪、认知、内脏感觉等多个脑区的结构及功能发生了改变。代谢的变化是形态改变的基础，而形态改变又是及功能改变的基础，三者相辅相成，共同阐释了IBD神经系统的病理生理学改变。当然，目前关于IBD研究的样本量普遍较小，且多以单一模态磁共振研究为多，未来的研究除了需要扩大样本量之外，还需要联合应用多模态磁共振技术，为IBD神经基质改变提供更多更可信的研究结果。

利益冲突：无。