杨 芳，赵 磊，慕杨娜，范欣霞 ，赵 越，陆 健，张立德

（1.辽宁中医药大学附属第二医院，沈阳 110034；2.辽宁中医药大学，沈阳 110847；3.沈阳市第七人民医院，沈阳 110003）

近年来，糖尿病（diabetic mellitus，DM）发病率逐年增加，国际糖尿病联合会报道显示（diabetic nephropathy，DN）是DM最常见、最严重的微血管并发症之一，也是造成我国终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的首要原因。DN病理过程极其复杂，至今尚未完全阐明，因此，临床上迫切需要寻找基于DN发病机制的新的防治靶点。基于中医学整体观指导的阴阳平衡及气化理论，以及中药复方防治疾病多途径、多靶点的药理作用特点，中医药在防治DN中体现出其特点和优势，或可成为阐发中医药临床优势病种及良好切入点。

细胞自噬（autophagy）成为近年来的研究热点，研究显示，自噬参与DN的病理生理进程[2]。自噬是细胞的生存机制，在真核细胞内普遍存在，通过自噬清除细胞内受损或无用的成分，在维持细胞存活、更新、物质再利用和内环境稳定中起着重要作用。自噬不足或自噬过度都可以导致细胞病变，甚至死亡。因此，自噬是维持内环境稳态所必须的。自噬功能的异常将会导致精细调控内环境稳定的合成、降解过程失衡，从而形成病理产物的积聚而发生各种疾病。从“自噬”一开始被发现，便受到DN学者们的关注。糖代谢异常对肾脏细胞稳态产生严重的影响，自噬过程参与其中，而这种病理产物的积聚，与中医学的气化功能失常所产生的痰浊、水湿、瘀血等有着异曲同工之处。因而，细胞自噬理论对于中医药防治DN具有一定的现实意义，现论述如下。

1 细胞自噬与早期DN的重要病因——饮食不节

DN是现代医学病名，在历代中医古籍中并未见此病名，但根据其病因及临床表现，可将其归属于中医“消渴”“水肿”“虚劳”等范畴。中医学病因可归纳为饮食不节、劳逸过度、情志失调、五脏虚弱、瘀血内存等方面。其中，饮食失调是早期DN的重要病因，DN的发生与其有着直接的因果关系[3]，这一观点在《素问·奇病篇》中早已有相关记载。现代医学认为，饮食不当可引起肝脏调节肝糖原的合成与释放功能减低及脂质代谢紊乱，导致胰岛素抵抗或分泌缺陷，糖耐量减低而最终形成DN。饮食不节，必然损伤脾胃，精微失摄而下陷流失遂成尿糖、津液不能上输可见口干口渴欲饮、散精无权精微不布故见四肢倦怠无力。现代研究表明，饮食不节导致的内脏脂肪增加与胰岛素抵抗相关[4]，内脏脂肪比率增加是DN的重要危险因素。同时，长期高脂饮食的动物模型显示，细胞自噬受损，并伴有胰岛素抵抗[5]，而自噬受损也会加重脂肪沉积和胰岛素抵抗。反之，脂肪沉积和胰岛素抵抗也可能是造成自噬损伤的原因。

营养过剩被认为是DN的发病机制，而自噬在该机制中起着重要作用。血脂异常是DN的危险因素[6]。糖尿病的脂毒性假说由Mc Garry提出[7]，从其形成和发病机制看，可以归入中医理论“毒”的概念范畴。脂毒损伤肾络是DN的发病机制之一[8]。相关研究显示，DN患者血脂异常与尿蛋白呈正相关：随着蛋白尿的增多，血脂异常更为显著；血脂异常能够进一步加重DN进展[9]。长期高脂饮食，会出现细胞自噬受损伤、伴有胰岛素抵抗[5]。同时，自噬损伤会加重胰岛素抵抗；反之，脂肪沉积、胰岛素抵抗也可能导致自噬损伤。在近曲小管、集合管，尤其是足细胞等肾脏不同部位，已经观察到自噬。细胞自噬对于维持上述部位的稳态至关重要。

节制饮食、限制能量可以对DN肾脏损伤起保护作用，而自噬激活对于低等生物，甚至哺乳动物的能量限制同样发挥重要作用，因此，激活自噬有可能成为DN的潜在治疗靶点。中医学认为，饮食不节是DN的重要病因。细胞自噬理论印证了中医学强调的饮食适度的科学性及合理性。

2 细胞自噬与早期DN的重要病机——本虚标实

历代医家对DN的病机认识虽不一致，但本虚标实、虚实夹杂目前已达成共识。笔者在临床中也发现，DN大多数患者是本虚标实。本虚多表现为脾肾亏虚、气阴两虚、肝肾两虚、五脏气血阴阳俱虚等，标实表现为痰浊、水湿、瘀血、湿热、浊毒等。中医理论以肾脾为先后天之本，此二脏在DN的发病中尤其重要。有学者提出，脾肾亏虚为病机之本，为发病的前提和基础：脾虚为发病的始动因素，肾虚为发病之关键[3]。正如明·赵献可在《医贯·消渴论》中有相关记载；《太平圣惠方》则认为三消“本起肾虚，或食肥美之所发也”。先天不足，后天失养，气血不归正化，痰湿、瘀血、浊毒等实邪内积，日久则发生DN。由此可见，毒瘀阻络为病机之标，治疗上以益气解毒活络为原则，通补结合，以此来防治早期DN取得了较好的疗效[10]，因此，我们认为“气虚毒瘀”是DN的中医病因病机。

细胞自噬是细胞通过膜结构包裹部分胞质、细胞器形成自噬体（autophagyosome），结合内涵体（endosome）形成自噬内涵体（amphisomes），运送至溶酶体中降解内容物，回收利用大分子为细胞提供代谢所需物质和能量，从而实现细胞内稳态和细胞器更新。自噬是细胞程序性调控的重要生命活动，是细胞在饥饿、衰老等自稳态发生改变，或因缺血缺氧，或者在情志、压力等应激因素等刺激下发生的，以及机体长期处于营养及能量供给过剩的状态下，细胞的合成和分解代谢均处于旺盛状态，错误折叠与修饰的蛋白质机会增多。自噬调节能力的异常将会导致降解功能受损，衰老的细胞器、错误折叠的蛋白质等病理“垃圾”在体内堆积。这些“垃圾”属于中医内生之“毒”“瘀”范畴。相反，若自噬功能正常，病理“垃圾”得以及时清除，机体内环境维持稳态。比较细胞自噬与中医之气化理论发现，二者有着相关性。自噬被视为“气化功能”的微观体现。细胞自噬与中医气虚环境下，通过“精化气”以维持机体生命活动并维持内环境平衡的机制相一致[11]。

因此，笔者认为，自噬是中医学“气虚毒瘀”理论在细胞微观层面上的体现，与DN的中医学病机相一致，细胞自噬理论进一步从微观层面上诠释DN的发病过程。

3 从“气虚毒瘀”机制与细胞自噬微观联系探索DN的治疗

作为科学领域的六大研究方向之一，自噬在医药领域越来越受到重视，目前已成为DN的研究热点，自噬在DN中的作用已得到广泛认可。到目前为止，西医药并不能完全阻止DN的进程，且昂贵的费用及长期服用药物可能会产生某些不良反应也限制了其发展。近年研究发现，中医药因其“整体观念”“辨证论治”等特点以及“治未病”理论，在早期DN的预防及防止其进一步发展和传变中体现出较大优势。作为机体的主要防御机制之一，自噬在DN中扮演着重要角色。研究发现，对自噬起重要调控作用的一些营养信号通路可能参与DN的进程，有望成为其新的防治靶点。无论是胰岛β细胞的固有存在的自噬，还是外界压力诱导其发生的自噬，都与β细胞功能密切相关：在维持胰岛β细胞正常结构和功能及内环境稳定的同时，也可能加剧胰岛β细胞团的缺失。此外，胰岛素抵抗与胰岛β细胞自噬也相互作用。排除足细胞Atg5基因，自噬可以保护小鼠的肾脏，减少蛋白尿的产生[12]，同样的保护作用也发生在肾小管。益气解毒活络中药在治疗早期DN中占有重要地位，对改善早期DN患者临床症状及实验性早期DN大鼠糖脂代谢可能与调节细胞自噬有关。

早期DN的“气虚毒瘀”病机与细胞自噬功能的作用机制相一致，自噬过程解释了益气解毒活络中药的微观作用机制。因此从“气虚毒瘀”理论探讨自噬在早期DN中的作用，有助于开辟中医药防治早期DN的新思路。