蔡静静 周永春

云南省肿瘤医院、昆明医科大学第三附属医院、云南省肺癌研究重点实验室、高原区域性高发肿瘤国际合作联合实验室（昆明650118）

表皮生长因子受体（EGFR）基因是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的驱动基因，据报道，亚洲晚期肺腺癌患者EGFR 突变率高达51.4%［1］，明显高于白种人肺腺癌患者（EGFR 突变率不足20%）［2］，这些突变中以19 外显子缺失及21 外显子L858R 突变最常见，约占全部突变患者的90%［2］。针对NSCLC 敏感突变患者，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作为一线治疗［3-6］显示出较长的无疾病进展生存期。不幸的是9 ～14 个月后出现耐药，其中EGFR T790M 突变是最常见的耐药机制，可在50%左右的患者中检测到［7］。2015年11月美国FDA 将突变选择性不可逆抑制剂osimertinib 用于T790M 突变阳性的NSCLC 患者，其疗效显著，客观缓解率高达50%［8］，然而，在治疗约9～13 个月后耐药仍不可避免。本文旨在对近年来第三代TKI 治疗NSCLC 的耐药机制及耐药后治疗策略新进展进行综述。

1 第三代EGFR-TKI 的耐药机制

1.1 EGFR 突变

1.1.1 C797S 突变 C797S 发生在EGFR 20 号外显子上，是797 位点上丝氨酸取代半胱氨酸的错义突变。THRESS等［9］使用连续微滴式数字PCR（ddPCR）对19 例AZD9291耐药的NSCLC 患者血浆进行分析，发现6 例（32%）获得C797S 突变（伴有T790M 突变）。CHABON 等［10］报道显示C797S 突变在NSCLC 患者osimertinib 治疗后的耐药占33%，与之前的报道相符［9］，而该突变在rociletinib 治疗后耐药占比不足3%，由此可知，C797S 在不同的第三代TKIs突变率迥然不同。最近发现奥莫替尼（HM61713）治疗的T790M 突变肺腺癌患者，也存在C797S 突变介导患者耐药［11］。有趣的是，体外实验发现倘若C797S 和T790M 突变是反式（两个突变在不同的等位基因上）的，肿瘤细胞对第一代和第三代TKI 的组合仍敏感；……