黄梨 龙佑梅 夏良斌

武汉大学人民医院妇产科（武汉430060）

在世界范围内，抗癌治疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞产生耐药性，因此，有必要开发具有更好药理学和毒理学特征的新药物。紫檀芪是一种天然的芪类多酚化合物，为白藜芦醇的衍生物，主要存在于葡萄、蓝莓、花生和紫檀心材中，它与白藜芦醇具有相似的药理学作用，包括抗炎、抗癌、抗衰老、改善高血糖和血脂异常［1］。但与白藜芦醇相比，紫檀芪具有更好的亲脂性和口服吸收性，更强的细胞吸收能力和更长的半衰期等优点，在临床应用中具有广阔的前景［2］。与化疗药物相比，紫檀芪的价格较低、副作用更小，因此它的优势引起了越来越多学者的关注和探索。紫檀芪已在多种恶性肿瘤中表现出良好的抗癌功效［3］，单独使用紫檀芪或与已批准的抗癌药物联合应用是一个较新颖的研究方向，在未来的临床应用中可能具有良好的前景。紫檀芪的抗肿瘤机制体现在多个方面，然而，它的确切抗癌机制尚有待进一步研究。本文将针对紫檀芪抗癌作用机制的最新研究进展进行综述，为抗癌药物研发和临床用药提供参考。

1 表观遗传修饰调控

表观遗传修饰的分子机制包括DNA 甲基化，组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化）和微小RNA（microRNA，简称miRNA）。近年来，越来越多的观点认为，表观遗传修饰在细胞周期、增殖、凋亡和细胞死亡中起重要作用。紫檀芪和白藜芦醇等具有化学预防作用的膳食植物化学物质可通过改变DNA 甲基化、组蛋白修饰或通过调节miRNA 的表达，以达到抗癌目的［4］。

1.1 DNA 甲基化和组蛋白修饰DNA 甲基化和组蛋白修饰密不可分，共同参与肿瘤进展，其中，DNA 甲基转移酶（DNMT）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰转移酶（HAT）在该过程中起关键作用。据报道，基因CpG 位点高甲基化可通过抑制细胞分化过程中的可塑性，进而促进肿瘤形成［5］。有研究表明，白藜芦醇和紫檀芪联合使用可通过时间依赖性的方式恢复雌激素受体-α（ERα）阴性乳腺癌细胞中ERα的表达，作用机制主要对ERα阴性乳腺癌细胞中的DNA 甲基化和组蛋白乙酰化进行调控，显著改变DNMT、HDAC 和HAT 的活性，从而重新激活ERα，使癌细胞对激素疗法变得敏感［6］。LUBECKA 等［7］研究发现包括紫檀芪和白藜芦醇在内的芪类化合物通过表观遗传机制调控，重塑乳腺癌细胞的DNA 甲基化模式，从而减弱致癌NOTCH 信号，抑制乳腺癌细胞生长和侵袭。此外，紫檀芪和白藜芦醇联合可下调SIRT1（一种Ⅲ型HDAC）和DMNT 的表达，显著抑制乳腺癌细胞的生长，促进细胞凋亡和诱导细胞周期停滞，而对细胞活力没有显着影响［8］。由此可见，紫檀芪对DNA 甲基化和组蛋白修饰具有强大的调控作用，其与白藜芦醇联合应用可能会产生协调作用。转移相关蛋白1（MTA 1）/HDAC 复合物是癌症进展相关的表观遗传调节因子，参与基因转录调节、组蛋白去乙酰化和染色质重塑。紫檀芪可下调肝癌细胞中MTA1 的表达并降低HDAC1 和HDAC2 的活性和有效浓度，这导致MTA1/HDAC 复合物失去稳定性，并增加磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）和P53 的乙酰化，进而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，诱导细胞周期停滞，抑制细胞的迁移和侵袭［9-10］。另一项研究发现，紫檀芪与HDAC 抑制剂伏立诺他联合可通过下调MTA1/HIF-1α轴，抑制细胞增殖和血管生成，阻断小鼠前列腺肿瘤进展，且毒性更小［11］。此外，在卵巢癌中，紫檀芪可有效抑制STAT3 的磷酸化，抑制细胞周期进程，诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤活性，并且，顺铂联合紫檀芪在卵巢癌细胞中显示出协同抗增殖活性，同时降低顺铂毒性和化学抗性［12］。可见，紫檀芪与批准的抗癌药物共同使用可以产生协同效应，增强抗癌功效，更重要的是，这种方法可以通过降低抗癌药物的有效剂量来减少毒副作用，这可能是一种有较高临床效益的用药方案，未来需设计更多临床试验去证实其优劣性。

紫檀芪成为多种癌症潜在的辅助或维持化疗有吸引力的无毒替代物，其与化疗药物联合使用产生协同作用的机制尚不清楚。鉴于紫檀芪的生物学安全性及其肿瘤学细胞和动物实验结果，未来需要开展更多的临床试验来阐明其合理的治疗剂量及其作为辅助剂在化疗和放疗效果中的确切作用。今后需要更多的研究来探索这种联合治疗的临床潜力，这也将成为该领域的研究热点。

1.2 对miRNA 的调控越来越多的证据表明，包含miRNA 的表观遗传机制失调是癌症在内各种疾病进展的关键因素，miRNA 可以促进或抑制肿瘤生长。紫檀芪可通过直接下调肝癌细胞中miR-19a 来增加PTEN 的表达，从而导致细胞增殖受到抑制，细胞周期停滞于S 期，细胞凋亡增加，细胞侵袭减少［13］。另外，紫檀芪可呈剂量依赖性地作用方式抑制子宫内膜癌细胞活力，并通过下调miR-663b 在体外诱导人子宫内膜癌细胞凋亡［14］。在前列腺癌中，紫檀芪在体内和体外均可下调miR-17 家族成员，从而发挥抗肿瘤作用［15］。miRNA 可以作为生物标志物并且在癌症诊断和预后中具有重要意义，它可能成为紫檀芪抗癌的重要靶点。综上，表观遗传一直是各类癌症研究的重点，紫檀芪是一种有效的表观遗传调节剂，值得更深入的研究和探讨。与遗传不同，基因的表观遗传过程是可逆的，可被某些内在和外在因素所改变，因此，表观遗传成为治疗各种疾病有吸引力的靶点。紫檀芪通过表观遗传发挥抗癌作用为原发性或转移性恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径。

2 增强内质网应激信号

包括多酚化合物在内的多种天然化合物可诱导内质网应激（ERS）相关的癌细胞死亡［16］。在非小细胞肺癌细胞系中，紫檀芪治疗可刺激ERS 并上调一系列ERS 相关分子（即p-PERK，IRE1，ATF4，CHOP）并促进Ca2+从内质网外流至细胞质，增强活性氧（ROS）信号传导，从而促进细胞凋亡，并减弱非小细胞肺癌细胞的迁移和黏附力［17］。FENG 等［18］在体内外实验中证实，紫檀芪诱导ERS介导的ROS-线粒体依赖性促凋亡机制有助于其在人食管癌细胞中发挥抗癌作用，并抑制细胞增殖、侵袭和黏附能力。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）是肿瘤坏死因子（TNF）配体家族的成员，其通过与死亡受体DR4 和DR5 的相互作用启动癌细胞的细胞凋亡，它特异性地靶向癌细胞，同时不伤害正常细胞，因此TRAIL 被认为是一种有吸引力的化学治疗剂［19］。然而，TRAIL疗法受到最主要的限制是多数癌症对TRAIL 产生抗性并发生免疫逃逸。近期，有研究发现，紫檀芪可通过诱导ROS/ERS 信号传导途径上调三阴乳腺癌细胞对TRAIL 诱导凋亡的敏感性，同时上调DR4 和DR5 的表达［20］。可见，紫檀芪增强ERS 信号在TRAIL 诱导的肿瘤细胞凋亡中的重要作用。

总的来说，紫檀芪对ERS 的调控作用在肿瘤治疗中具有潜在意义，目前国内外关于紫檀芪对各类癌症ERS 影响的研究尚不多见，其具体机制尚有待进一步研究，这将是一个有广阔前景的研究方向。

3 抗氧化应激

目前的观点认为氧化应激与肿瘤进展和化疗药物耐药密切相关，而植物化学物质的抗氧化特性可通过抑制氧化应激诱导的DNA 损伤在癌症化学预防中起关键作用［21］。核转录因子E2 相关因子2（Nrf2）是一种细胞氧化应激反应中的关键转录因子，Nrf2 途径的快速激活对于预防人类疾病如癌症具有重要意义，据报道，紫檀芪是一种比白藜芦醇更有效的Nrf2 激活剂［22］。紫檀芪可有效激活PI3K 信号通路，随后促进Nrf2 核转位，并诱导抗氧化酶的表达，从而保护永生化人角质形成细胞免受紫外线B（UVB）照射诱导的氧化应激和DNA 损伤［23］。此外，CHEN 等［24］研究也表明紫檀芪具有预防慢性UVB 诱导的皮肤癌发生的作用，其抗癌作用与维持皮肤抗氧化防御系统和抑制UVB 诱导的氧化损伤有关，且这也可能是通过调节Nrf2 信号通路介导的。

因此，抑制氧化应激是减少癌变潜在的重要保护手段，需要进一步研究以更好地确定紫檀芪抗氧化应激相关的具体分子机制，以便早日将其开发为有效的抗癌药物应用于临床。

4 诱导自噬

近期，研究发现在多发性骨髓瘤中，紫檀芪通过诱导自噬发挥抗肿瘤效应，并且它对肿瘤模型小鼠的心脏、肝脏和肾脏均没有明显的毒性作用［25］。CHANG 等［26］研究紫檀芪对顺铂耐药人口腔癌细胞的抗癌作用，结果表明，用紫檀芪处理后，细胞表现出明显的收缩、细胞膜破裂和自噬囊泡形成，自噬相关蛋白表达增加，紫檀芪还以时间和浓度依赖性方式有效抑制细胞活力并抑制细胞融合。另一项研究显示，紫檀芪在多重耐药肺癌细胞中亦可引起自噬和细胞凋亡，此外，紫檀芪与自噬抑制剂联合使用可以加强化疗药物对化疗敏感和耐药细胞的疗效，这对于多重耐药的肺癌患者的临床管理可能具有较大价值［27］。就目前的研究来看，紫檀芪通过诱导自噬发挥抗肿瘤效应，疗效高且副作用小，它的有效性和安全性表明其具有开发为有效的抗癌药物和应用于临床的潜力。但紫檀芪抗肿瘤效应在人体中的有效浓度和剂量尚不清楚，未来需要更多大规模的临床研究去探究。

5 促衰老

近年来，促衰老疗法成为治疗癌症的新型疗法。人类端粒酶逆转录酶（hTERT）的活性降低在肿瘤细胞衰老中具有重要作用，抑制hTERT 会显著诱导肿瘤细胞衰老并抑制细胞增殖［28］。最近，CHEN 等［29］研究发现较低浓度的紫檀芪可通过下调hTERT 蛋白表达和端粒酶活性，诱导肺癌细胞衰老，从而发挥抗肿瘤作用。有文献报道，诱导肿瘤细胞衰老所需的化学药物浓度远低于杀死细胞所需的浓度，因此，促衰老疗法是一种有效且安全的方式，它的优点在于既增强了治疗功效，又减少了抗癌治疗的副作用［30］。除此以外，紫檀在生理浓度下处理乳腺癌细胞，可抑制细胞增殖，并以时间和剂量依赖性的方式下调hTERT 和端粒酶水平［31］。

总之，通过靶向hTERT 诱导细胞衰老是癌症治疗有希望的潜在方法，但紫檀芪促衰老的具体机制还需开展广泛研究，这是一种较为新颖的抗癌途径，也将成为未来研究的热点。

6 抑制上皮间质转化

众所周知，上皮间质转化（EMT）促进细胞迁移和侵袭，进而推动肿瘤细胞从原发部位扩散、远处转移。最近有文献报道，紫檀芪对EMT 有预防或抑制作用［32］。但在肿瘤中，目前仅报道紫檀芪抑制乳腺癌的EMT 过程。在人乳腺癌细胞中，紫檀芪处理可抑制细胞增殖和EMT，增加细胞凋亡、自噬和ER 应激［33］。另一项研究显示，紫檀芪抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移和侵袭潜力，并伴随着EMT 标 志 物E-cadherin 的 上 调 及Snail、Slug、Vimentin 和ZEB1 的下调［34］。以上结果为今后更深入的研究提供了有力的基础理论，EMT 在癌症转移过程中起重要作用，并且可作为药物开发的关键靶点，紫檀芪靶向EMT 为癌症治疗提供了新的视角。然而，紫檀芪在其他癌症中是否可抑制EMT 尚未见报道，需要研究人员进行更大量的基础研究去探索。

7 肿瘤干细胞

肿瘤干细胞（CSCs）是一类具有自我更新和分化能力的癌细胞，它被认为是肿瘤耐药、复发和转移的根本原因，因此通过调节CSCs 可塑性或治疗敏感性靶向CSCs 可能为癌症的治疗提供新思路［35-36］。近年来，由于常规化疗和放疗有许多相关的副作用，研究人员已经证明了植物化学物质在干扰CSCs 自我更新过程中的作用，使用膳食植物化学物质靶向CSCs 的研究出现逐年增加的趋势，其中包括多酚化合物［37］。有研究发现，白藜芦醇和紫檀芪可通过多种信号通路靶向癌症CSCs，包括乳腺癌、结直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、肺癌等［38］。此外，紫檀芪呈剂量依赖性方式地抑制M2-TAMs（极化为M2 表型的肿瘤相关巨噬细胞）共培养的肺癌细胞的自我更新能力和CSCs 基因表达水平，其机制可能是通过下调促癌基因粘蛋白（MUC1）的表达，抑制M2 极化并减少CSCs 富集［39］。另有文献报道，包括紫檀芪在内的多种植物化学物质，因具有广泛的安全性而受到极大的关注，可通过靶向乳腺癌CSCs 及其关键信号通路而达到抗癌目的［40］。总之，探索CSCs 和植物化学物质之间的相互作用，包括关键信号传导途径和分子靶点，将有助于新型抗癌药物的开发和今后进行的临床试验。

天然植物化合物，因其靶向癌细胞和CSCs 异质群体的能力及抑制关键信号传导途径而备受关注。研发靶向CSCs 的药物可能是治疗癌症，控制复发和转移更好的选择。因此，紫檀芪有较大潜力被开发为CSCs 及其信号传导途径的抗癌药物，此方向具有良好的研究前景。许多针对CSCs 的药物目前处于开发的早期阶段，由于肿瘤发生的复杂性，CSCs 靶向药物与手术、化疗、放疗、免疫疗法或肿瘤微环境靶向药物的组合可能是更有希望的肿瘤治疗策略。

8 总结与展望

恶性肿瘤是慢性疾病，复发较为常见，临床管理的长期目标包括维持患者生活质量和延长生存期。近年来，随着医疗成本上升，研究人员对具有强大抗肿瘤特性的天然植物化合物的兴趣逐渐增加。

紫檀芪是慢性癌症治疗中具有吸引力的新型治疗化合物，其与常规化学疗法或放射疗法具有协同作用，并且使常规疗法剂量降低，从而减少毒副作用。紫檀芪通过其表观遗传调控，增强内质网应激，抗氧化应激，增强自噬，促衰老，抑制上皮间质转化，靶向肿瘤干细胞等活性，成为一种强效的潜在抗癌药物而受到越来越多的关注。此外，紫檀芪可靶向多种途径，使恶性肿瘤细胞中不同的异常细胞信号传导过程受损，将有助于杀死癌细胞，产生耐药性的机会较小，这给未来肿瘤的治疗带来了希望。虽然紫檀芪几乎没有毒性作用，但其溶解度和稳定性较差，未来的临床试验，可通过将紫檀芪与纳米颗粒结合，将其包装并运送到肿瘤组织，这会有助于紫檀芪更好地应用于癌症治疗领域。因此，将紫檀芪作为补充和替代药物可能是治疗恶性肿瘤的一种重要策略。然而，紫檀芪抗肿瘤的基础实验研究仍相对较少，临床治疗研究证据尚有待补充，在广泛应用于临床之前，研究者还需进行更多的基础研究对其潜在的抗癌活性，及有效性和安全性进行探索。