骨质疏松症新药—阿巴洛帕肽

2019-02-12陶娌娜曲晓宇张四喜宋燕青

实用药物与临床 2019年2期

陶娌娜，曲晓宇，张四喜，宋燕青

0 引言

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病[1]。此病常见于老年人，尤其是绝经后女性。有报道，50岁以后约1/3的女性和1/5的男性将会罹患1次骨折[2-3]。Radius公司研制的阿巴洛帕肽(Abaloparatide，商品名：Tymlos，曾用名：BIM-44058、BA-058、ITM-058)是一种甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的类似物，能与甲状旁腺受体1(PTHR1)结合，从而起到调节代谢、促进骨骼形成的作用[4-6]。其分子式为C174H300N56O49，分子量为3 961 Da，氨基酸序列为：Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2。

1 作用机制

阿巴洛帕肽是一种合成的人甲状旁腺激素相关蛋白PTHrP(1-34)的类似物，含有34个氨基酸，与人甲状旁腺激素相关蛋白PTHrP(1-34)具有76%的序列同源性，与人甲状旁腺激素PTH(1-34)具有41%的序列同源性[7]。阿巴洛帕肽是甲状旁腺受体1(PTHR1)的选择性激动剂，能与PTHR1结合，激活靶细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)信号通路，从而起到调节代谢、促进骨骼形成的作用[5]。与PTH和PTHrP配基不同，阿巴洛帕肽与PTHR1的RG端具有高度的亲和力和选择性，因此，与特立帕肽相比，其能减少骨的吸收，更加显著地促进骨的形成[8-9]。

2 药动学

阿巴洛帕肽经皮下注射后吸收迅速，在给药后0.5 h达到最大浓度。阿巴洛帕肽皮下注射后的绝对生物利用度约为36%。绝经后女性(8例)连续给予阿巴洛帕肽80 μg皮下注射7 d后，阿巴洛帕肽的最大浓度(Cmax)为812 pg/ml，曲线下面积(AUC0-24)为1 622 pg·h/ml。阿巴洛帕肽血浆蛋白结合率约为70%，皮下注射后的表观分布容积约为50 L。阿巴洛帕肽经非特异性蛋白酶降解为小肽片段。半衰期约为1.7 h，主要经肾脏排泄。老年患者用药方面，在49～86岁绝经后女性中未观察到年龄对其药动学参数的影响。在临床试验中未观察到种族对其药动学参数的影响。对于肾功能损害者，与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的阿巴洛帕肽暴露增加。轻度(肌酐清除率CrCl 60～89 ml/min)、中度(CrCl 30～59 ml/min)以及重度(CrCl 15～29 ml/min)肾功能损害受试者阿巴洛帕肽的Cmax分别增加了1.0、1.3、1.4倍，AUC分别增加了1.2、1.7、2.1倍。需要透析的终末期肾病患者未纳入研究[10]。

3 临床疗效

皮下注射阿巴洛帕肽可以降低绝经后女性椎体和非椎体新发骨折的发生率和风险。应用阿巴洛帕肽可显著增加骨密度(BMD)，降低骨质疏松性骨折和临床骨折的风险[6]。

一项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(NCT00542425)，纳入55～85岁绝经后骨质疏松症女性222例，进行为期24周的抗骨质疏松治疗，评估阿巴洛帕肽3个不同剂量下的疗效和安全性。受试者被随机分配到每日皮下注射安慰剂、阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)或特立帕肽20 μg组。首要终末指标是从基线到治疗24周的骨密度和骨转换标志物的变化。在24周治疗结束时，与安慰剂组相比，阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽组腰椎BMD显著增加(5.2%、6.7%、5.5% vs. 1.6%)；阿巴洛帕肽80 μg组股骨颈BMD显著增加(3.1% vs.0.8%)；阿巴洛帕肽(40、80 μg)组全髋BMD显著增加(2.0%、2.6% vs. 0.4%)。骨吸收标志物方面，与安慰剂组相比，阿巴洛帕肽(40、80 μg)和特立帕肽组CTx显著增加(32%、23%、76% vs.-7%)，特立帕肽更能刺激骨吸收。提示皮下注射24周阿巴洛帕肽能有效增加腰椎、股骨颈尤其是全髋的BMD，并呈现剂量相关性[11]。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(ACTIVE，NCT01343004)纳入2 463例年龄49～86岁绝经后骨质疏松症女性，进行为期18个月的抗骨质疏松治疗，评估阿巴洛帕肽的有效性和安全性。受试者被随机分配至安慰剂组、阿巴洛帕肽80 μg组或特立帕肽20 μg组(开放-标签)。所有受试者均给予补充钙剂(500～1 000 mg/d)和维生素D(400～800 IU/d)。18个月治疗结束时，阿巴洛帕肽组首要终末指标-新发椎骨骨折率明显低于安慰剂组(0.6% vs. 4.2%，RR=0.14，95%CI：0.05～0.39，P<0.001)，特立帕肽组也明显低于安慰剂组(0.8% vs. 4.2%，RR=0.20，95%CI：0.08～0.47，P<0.001)。与安慰剂相比，治疗18个月，阿巴洛帕肽使椎骨骨折风险降低了86%，非椎骨骨折风险降低了43%(Kaplan-Meier估计值2.7% vs. 4.7%，P=0.49)，主要的骨性骨折风险降低了70%(1.5% vs. 6.2%，P<0.001)，临床骨折风险降低了43%(4.0% vs. 8.3%，P=0.02)。治疗18个月，阿巴洛帕肽显著增加全髋BMD(4.2% vs.-0.1%，P<0.001)、股骨颈BMD(3.6% vs.-0.4%，P<0.001)及腰椎BMD (11.2% vs. 0.6%，P<0.001)。6个月治疗结束时，与特立帕肽组相比，阿巴洛帕肽使全髋BMD(2.3% vs. 1.4%，P<0.001)、股骨颈BMD(1.7% vs. 0.9%，P<0.001)显著增加。亚组分析显示，阿巴洛帕肽对减少椎骨、非椎骨骨折及增加BMD均有效果，且与年龄、骨折史或基线BMD无关。阿巴洛帕肽组和特立帕肽组骨吸收标志物s-CTx在第3、6、12个月时明显增加，但阿巴洛帕肽组增幅较小。提示皮下注射18个月阿巴洛帕肽可以降低绝经后骨质疏松症女性新发椎骨和非椎骨骨折的风险[12]。

ACTIVExtend(NCT01657162)是ACTIVE的延伸研究，纳入完成皮下注射18个月的阿巴洛帕肽或安慰剂者，间隔1个月后给予序贯口服24个月的阿仑膦酸钠(每周1次，70 mg)，旨在观察皮下注射18个月阿巴洛帕肽或安慰剂后序贯阿仑膦酸钠的有效性和安全性。此研究纳入1 139例绝经后骨质疏松女性，目前已完成6个月的阿仑膦酸钠序贯治疗，结果表明，阿巴洛帕肽组新发椎骨骨折率明显低于对照组(0.55% vs. 4.4%)，风险降低了87%(RR=0.13，95%CI：0.04～0.41，P<0.001)；非椎骨骨折发生率明显低于对照组(Kaplan-Meier估计值2.7% vs. 5.6%)，风险降低了52%(HR=0.48，95%CI：0.26～0.89，Log-rankP=0.02)；主要骨性骨折发生率明显低于对照组(Kaplan-Meier估计值2.0% vs. 4.7%)，风险降低了58%(HR=0.42，95%CI：0.21～0.85，Log-rankP=0.01)；首次发生临床骨折的时间延长，风险降低了45%(HR=0.55；95%CI：0.33～0.92；Log-rankP=0.02)。与安慰剂/阿仑膦酸钠组相比，阿巴洛帕肽/阿仑膦酸钠组腰椎(12.8% vs. 3.5%，P<0.001)、全髋(5.5% vs. 1.4%，P<0.001)、股骨颈(4.5% vs. 0.5%，P<0.001)BMD增幅显著。提示皮下注射18个月阿巴洛帕肽序贯口服阿仑膦酸钠能增强骨密度，降低骨折风险，提示阿巴洛帕肽对提高骨密度有持续的效果[13]。

另有一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验(NCT01674621)评价阿巴洛帕肽经皮给药的安全性和有效性，纳入250例健康的绝经后骨质疏松症女性，随机分配至安慰剂组、阿巴洛帕肽经皮给药组(50、100、150 μg)、阿巴洛帕肽皮下注射组[14]。24周治疗结束时，经皮给药组(50、100、150 μg)脊椎BMD分别增加了1.9%、2.3%、3.0%(P<0.001)，全髋BMD分别增加了1.0%、1.3%、1.5%(P<0.001)，增幅稍弱于阿巴洛帕肽皮下注射组，但骨转换标志物及不良反应发生率较阿巴洛帕肽皮下注射组减小[15]。提示阿巴洛帕肽经皮给药途径治疗安全性好，耐受性高，具有一定意义。

正在日本进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(Japic CTI-173575)，旨在评价阿巴洛帕肽对日本骨质疏松患者的疗效和安全性，计划入组195例，治疗组给予阿巴洛帕肽80 μg qd，皮下注射78周，对照组给予安慰剂皮下注射78周，该研究对亚洲患者应用阿巴洛帕肽治疗具有一定意义[16]。

4 安全性

在Ⅱ期临床试验(221例，NCT=00542425)中，治疗相关不良事件(Treatment emergent adverse events，TEAE)发生率为74%，大多数为轻度或中度，关联性评价为可能或很可能的为30%。7例因不良事件停药，其中阿巴洛帕肽20 μg、40 μg组各1例，80 μg组3例，特立帕肽组2例。不良事件类型中，阿巴洛帕肽40 μg组、80 μg组头痛发生率(14%、11%)高于安慰剂组(7%)，与特立帕肽组(13%)相似，头晕发生率(9%、11%)高于安慰剂和特立帕肽组(均为4%)。给药4 h后阿巴洛帕肽(20、40、80 μg)各组出现高钙血症的百分比(7%、14%、11%)均显著低于特立帕肽组(40%)。12%的受试者显示阿巴洛帕肽抗体阳性，低滴度，未出现免疫相关事件[11]。

在Ⅲ期临床试验(ACTIVE)中，阿巴洛帕肽组常见不良事件类型为尿钙高(11.3%)、头晕(10%)、关节痛(8.6%)、背痛(8.5%)、恶心(8.3%)、上呼吸道感染(8.3%)、头痛(7.5%)等。9.9%的阿巴洛帕肽用药组因不良事件停药，不良事件类型为恶心(1.6%)、头晕(1.2%)、头痛(1.0%)、心悸(0.9%)。阿巴洛帕肽与高钙血症的风险相关，阿巴洛帕肽组高钙血症发生率(3.4%)高于安慰剂组(0.4%)，低于特立帕肽组(6.4%)。与安慰剂组相比，试验开始的第1个月，阿巴洛帕肽组注射部位不适感发生的比例更高，包括泛红(58% vs. 28%)、水肿(10% vs. 3%)，疼痛(9% vs. 7%)，多为轻度或中度。49%的受试者产生了抗阿巴洛帕肽的抗体[12]。

在临床试验(ACTIVExtend)中，受试者(阿巴洛帕肽/阿仑膦酸钠或安慰剂/阿仑膦酸钠)均接受阿仑膦酸钠序贯治疗，两组不良反应差异无统计学意义。超过4%的TEAE类型为关节痛、上呼吸道感染、消化不良、上腹痛等。在观察的6个月内，仅阿巴洛帕肽/阿仑膦酸钠组有1例血钙浓度增加，未见高钙血症不良反应发生[13]。

5 药物相互作用

体外研究证实，在治疗浓度范围内，阿巴洛帕肽对细胞色素P450酶没有诱导或抑制作用[10]。

6 用法与用量

说明书推荐阿巴洛帕肽80 μg qd，皮下注射(腹部脐周)，每天同一时间注射，并轮换注射部位。首次用药建议采取坐、卧位，以避免直立性低血压发生。该药目前有1种剂型和规格：阿巴洛帕肽注射液，3.12 mg/1.56 ml(2 mg/ml)，为无菌、无色、澄明的溶液。包装为一次性预填充注射笔，由笔形注射器和玻璃笔芯组成，每支笔含有1.56 ml溶液，可以进行30次80 μg注射。该药不可静脉或肌肉注射。对于轻度、中度或严重肾功能损害的患者，不需要进行剂量调整，但因可能会增加不良反应发生的风险，故应加强不良反应监测。与其他甲状旁腺激素相关蛋白类似，在大鼠致癌试验中发现阿巴洛帕肽会增加骨肉瘤的发生率，且与给药剂量相关，因此，具有骨肉瘤潜在风险者如Page骨病、无法解释的碱性磷酸酶升高、开放式骨肿瘤及骨骼放疗史的患者应避免使用[17]。阿巴洛帕肽不推荐用药2年以上[10]。