张 岱，王炳元

酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）是酒精相关肝脏疾病（alcohol-associated liver disease，ALD）中具有特征性改变的一个重要类型。常因短期内过度饮酒导致肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征。主要表现为发热，血清ALT、AST或GGT、TBIL升高，外周血中性粒细胞升高[1]。易感因素、持续时间和酒精消耗强度的不同，AH患者可能出现不同组织学阶段病损共存。这种复杂的发病基础和组织学所见导致AH患者临床表现错综复杂。重度AH具有非常高的短期病死率（3个月时为20%～50%），是临床肝病中最致命的疾病之一[2]。所以，及时正确地诊断AH对临床工作带来巨大的挑战。

1 饮酒方式和饮酒量

迄今，还没有AH的诊断性测试，获得准确的饮酒史对诊断至关重要。患者过度饮酒常常是隐蔽的，亲友难以提供准确的饮酒频率和饮酒量。从患者那里获得“准确”饮酒方式可能更具有挑战性，因为酒精依赖者往往存在人格分裂，长期的被歧视和偶尔的自责，患者可能不会直率地提供真实的饮酒史和饮酒量，夸大戒酒时间，少报饮酒频率和饮酒量。虽然导致AH的最小饮酒量未知，但常见的参数是，饮酒至少超过6个月（通常超过5年），女性饮酒＞40 g/d，男性饮酒＞60 g/d，黄疸发生前戒酒少于60 d[3]。这个时间点很重要，因为部分患者就诊时家属和患者均说明已戒酒，但很少去追问已经戒酒多长时间。对于有戒酒病史者，医生就更容易想到肝功能异常的其他原因，如非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）或病毒性肝炎等，耽误了AH的及时治疗。我们在临床实践中发现，无论患者有无规律性的饮酒，短期内（一般在2周内）持续过量饮酒（超出患者正常饮酒量一倍以上），或间断酗酒，也可发生AH的症状（如黄疸），甚至出现重症AH的表现。

2 临床表现

长期持续饮酒（超过5年以上），平均饮酒超过60 g/d的患者会发展成AFL，此时往往没有特异性症状。平均饮酒100 g/d的人群更容易发生肝硬化，可能出现不同程度的腹胀、便次增多、肌少症，以及肝掌、蜘蛛痣、男性乳房发育症、肝脾肿大和腹水等。超过50%症状性AH患者表现为晚期肝病，几乎所有的重症AH患者已经患有肝硬化[4]。而且，这些表现从重度酗酒到脂肪肝，再到组织学上的酒精性脂肪性肝炎的演变很少是线性加重的，可能因戒酒或减少酒精摄入而恢复，也可能因肥胖、病毒性肝炎和HIV感染而迅速进展。这些并不能反映出AH特征性的改变。

肝区疼痛、发热、黄疸等先后出现或同时出现对AH的判断更具特征性，当然也更具挑战性，因为发热、黄疸的鉴别诊断更复杂。肝区疼痛（包括叩痛）反映肝脏急性脂肪坏死，发热（一般不超过38.5℃，不伴随寒战）代表炎症反应综合征而非感染性，黄疸（不伴随腹痛，不影响食欲，几乎没有瘙痒）往往反映肝脏炎症导致的肝内胆汁淤积。不及时治疗，这些表现持续发展即可发生真正的感染（病原菌包括杆菌、球菌、真菌和病毒），甚至出现慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和多脏器功能衰竭的表现。

3 实验室检查

急性AH是以血清胆红素＞正常上限3倍、50 IU/L＜AST＜400IU/L和 AST/ALT ＞1.5为特征的临床综合征[3]。除此之外，GGT升高很敏感，重症AH患者有凝血功能异常（PT或INR延长或升高）。另外，还有外周血WBC升高（通常＜15×109/L），中性粒细胞升高（肝脏炎症的募集）。增强肝纤维化试验（enhanced liver fibrosis test，ELF）和Fibro Test（FT）是比较好的评估早期或轻度ALD的无创筛选方法，ELF值低于10.5或FT值低于0.58，可以排除ALD患者有进展性肝纤维化（Ishak评分为≥3，Metavir F≥2）的可能性，但仍需要进一步的临床研究和验证[5]。

在饮酒史不明确的轻度肝酶升高病例，有效的ALD/NAFLD指数可以帮助区分AH和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[6]。其他血清学检查需进一步排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和威尔逊病等。即使如此，临床的误诊率仍然达到4%～46%[7]。细胞角蛋白-18片段在细胞凋亡和坏死后可被肝细胞释放到血浆中，从而反映肝细胞的破坏。近年来，对经活检证实为AH患者进行了血浆循环细胞角蛋白-18片段（M65和M30）水平的测定，显示出良好的准确性（曲线下面积0.84）[8]。这种AH特异性血清生物标记物需要进一步研究，但作为一种诊断工具，有可能进一步削弱进行肝活检的必要。

4 影像学检查

通过影像学（超声或磁共振弹性成像）检测评估肝脏硬度判断肝纤维化，间接反映AH及其纤维化程度可能是一种有前途的诊断策略，但是炎症、酗酒、饱餐后等也会增加肝脏硬度，导致检测值升高。戒酒一定时间后肝脏的弹性可降低，对于AH的诊断和鉴别很重要[5]。瞬时弹性成像（transient elastography，TE）达到9.0 kPa的曲线下面积≥0.92，具有较高的阳性预测值，同时还能够测定脂肪变的程度，TE同样受炎症、酗酒、饱餐的影响[9]。影像学对肝脏其他疾病还具有重要的鉴别诊断意义。

5 肝活检

肝活检不仅用于AH的确诊和判断预后，还可以排除10%～20%其它病因[10]。在临床实践中，常规肝活检对AH患者具有挑战性，因为大多数重症AH患者有肝硬化，有些已经存在门静脉高压和凝血功能紊乱（尤其是纤维蛋白原水平低和/或血小板＜50×109/ml），肝活检可能有增加出血的风险。有腹水时肝活检更会增加感染的风险，一般要求经颈静脉肝活检的方法诊断AH，考虑到相关的风险和成本，这种操作难以常规进行[3]。

马洛里-登克体（Mallory-Denk bodies）是酒精性脂肪性肝炎的典型组织学特征，但不是AH所独有。它是胞质包涵体，代表酒精损伤后细胞骨架的重排，其中主要成分是细胞角蛋白-18片段。AH其他组织学特征还包括巨大线粒体、胆汁淤积和以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润（有别于NAFLD，后者以淋巴细胞和浆细胞为主）。

美国国家酗酒和与酒精中毒研究所资助的酒精性肝炎协会成员于2017年发表了酒精性脂肪性肝炎临床诊断共识声明[3]。AH的基本临床诊断标准：①黄疸发作在8周以内；②在黄疸发作前，饮酒量持续超过40 g/d（女性）或60 g/d（男性），持续6个月或更长时间，戒酒时间少于60 d；③血清胆红素＞正常上限3倍、AST＞50 IU/L和 AST/ALT＞1.5。

（1）确诊的AH：①符合AH的基本临床诊断标准；②肝活检证实。未来影像学技术和生物标志物可能取代肝活检，以明确诊断AH。

（2）可能的AH：①符合AH的基本临床诊断标准；②无AH的混杂因素，包括免疫学指标阴性（血清稀释后 ANA ＜1：160 或 SMA ＜1：80），无代谢性疾病，30 d内没有发生脓毒症和休克，没有使用可卡因或其他潜在的引起DILI的其他药物；③HBV、HCV或NASH阳性的患者通常不会以AH的发病规律出现。

（3）潜在的AH：①符合AH的基本临床诊断标准；②有潜在的混杂因素，包括可能的缺血性肝炎（如严重的上消化道出血、低血压或一周内使用过可卡因）；③可能的DILI；④不确定的酒精使用评估（如患者否认过量饮酒）；⑤不典型的实验室测试结果（如AST＜50 U/ml或 ＞400 U/ml，AST/ALT 比值 ＜1.5），ANA＞1：160 或 SMA＞1：80。确认 AH 需要肝活检。

这些定义为临床决策提供了诊断指导，特别是在具有挑战性的病例中。肝活检的主要作用是解决临床诊断的不确定性。但是，我国HBV、HCV或NASH阳性的患者中合并酗酒者很普遍，临床鉴别有很大的难度，可能仍然需要肝活检确诊。

6 及时鉴别ACLF

由于黄疸、凝血功能异常和SIRS的存在，往往与ACLF相混淆。ACLF是肝病学中一个相对较新的概念，是肝硬化的一个较严重的并发症。表现为迅速出现肝功能进行性失代偿、多器官功能衰竭和短期内高病死率[11]。虽然ACLF的病因在世界各地有所不同，但最近过量使用酒精是ACLF发病机制中常见的诱发因素。ACLF的诊断依据为：①极度乏力，有明显消化道症状；②血清总胆红素超出正常值上限10倍或每天上升≥17.1 μmol/L；③PTA≤40%，并排除其他原因者；④可有失代偿性腹水；⑤伴或不伴肝性脑病。

酒精导致肝内胆汁淤积表现为以直接胆红素升高为主的胆红素逐渐升高，大部分临床医生可以接受这样的描述，而凝血酶原时间（PT）延长或INR升高和PTA≤40%总被认为是肝衰竭的标志。实际上，止血系统的所有组分在慢性肝病患者中可能处于不稳定的平衡状态，包括血小板减少、低水平的凝血因子和凝血抑制剂、低水平的纤溶蛋白和高水平的内皮衍生蛋白（如von Willebrand因子）等，都参与了肝病凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶的每一个瞬间，这是肝病特有的低水平状态下的止血平衡[12，13]。这些复杂止血变化的净效应并不清楚，所以肝病患者常常同时出现黏膜出血和门脉系统血栓形成并存的现象。

几乎所有的重症AH患者都已经是肝硬化，血清中抗菌天然免疫和适应性免疫反应显著减少，早期体内大量炎症介质被激活，出现胆红素和凝血功能的异常，但患者往往没有明显的乏力和食欲减退，也没有明显的出血倾向。此时，类固醇激素治疗是基石。控制不良的炎症级联反应可能促进SIRS的发生，很容易出现ACLF的并发症，迅速出现新发腹水、肝性脑病、消化道出血、细菌感染，或它们之间任意的组合[14]，导致严重的不良结局。

7 AH的临床诊断建议

（1）饮酒至少超过6个月（通常超过5年），女性饮酒＞40 g/d，男性饮酒＞60 g/d，黄疸发作前戒酒少于60 d；（2）已经诊断肝硬化，近期出现明显的肝区疼痛、发热、黄疸等先后出现或同时出现，但没有极度乏力和明显的消化道症状，也没有明显的出血倾向；（3）血清胆红素＞正常上限3倍、50 U/L＜AST＜400 U/L和 AST/ALT＞1.5，GGT 明显升高。外周血WBC升高（通常＜15×109/L），中性粒细胞升高；（4）超声弹性成像、磁共振弹性成像和瞬时弹性成像提示肝脏硬度明显增加（如果有近60 d内的对比结果，其阳性率更高）；（5）排除嗜肝病毒现症感染、药物和中毒性肝损伤、自身免疫性肝病、代谢性疾病、血液系统疾病和消化道出血等；（6）有条件时可增加以下两项检查，更具有确诊的意义：血浆循环细胞角蛋白-18片段（M65和M30）升高；肝活检提示脂肪变和纤维化外，马洛里-登克体、巨大线粒体、胆汁淤积和以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润更倾向于AH。