转移性肝癌肝移植的临床研究进展

2019-02-09袁航滕飞丁国善海军军医大学附属长征医院器官移植科上海200003

实用器官移植电子杂志 2019年1期

袁航，滕飞，丁国善（海军军医大学附属长征医院器官移植科，上海 200003）

肝脏是各种恶性肿瘤发生转移的主要靶器官，肝癌易复发和转移，预后效果差［1］。对于转移性肝癌，手术切除、化疗、放疗、介入栓塞治疗、局部治疗、靶向药物等一直扮演着重要的角色，但对于不可切除的转移性肝癌，常规治疗方法往往效果不佳。而肝移植提供了彻底治愈的可能，但由于早期实践过程中适应证把控不严，一些转移性肝癌病例行肝移植效果不理想，导致转移性肝癌一度成为肝移植的绝对或相对禁忌证。近年来，随着各种转移性肝癌治疗方案的优化，尤其是多学科综合诊疗模式的推动，肝移植在部分类型的转移性肝癌治疗中的作用重新得到认可或重视，目前主要集中在神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）和结直肠癌两方面，其他来源的转移性肝癌肝移植仅见个案报道。

1 神经内分泌肿瘤肝转移（neuroendocrine liver metastases, NELM）

NEN是起源于神经内分泌细胞的肿瘤，可以发生在体内任何部位，最常见的原发部位是胃、肠、胰腺等消化系统器官，占所有NEN的2/3左右，40%～50%的NEN首次确诊时即伴有远处转移［2］，而肝脏是NEN最常发生转移的器官，占40%～93%［3-5］。对于只有肝脏转移的NEN患者，可选择手术切除或针对肝脏转移病灶的局部治疗，包括各种消融、肝动脉栓塞或栓塞化疗、肽受体放射性核素治疗、选择性内放疗等，或联合生长抑素类似物、干扰素α、靶向药物（依维莫司或舒尼替尼）、系统化疗等药物治疗［2］。

当原发病灶恶性程度较低（G1或G2期），肝内转移呈多灶性，不具备手术切除或局部治疗条件时，可考虑行肝移植治疗。由于G1或G2期NELM恶性程度较低且生长缓慢，因此其移植术后的长期疗效与原发性肝癌相比，在某些情况下可能更具优势。研究人员回顾性分析美国器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing， UNOS）截至2013年的数据发现，NELM患者肝移植术后1、3和5年的生存率分别为66%、52%和39%，与胆管细胞性肝癌（75%、55%、44%）和混合性肝癌（78%、45%、38%）患者相仿，但明显低于肝细胞癌患者（82%、68%、54%）［6］。

目前多个国家和地区已将NELM纳入肝移植适应证，但NELM肝移植数量有限，其在美国和欧洲肝移植受者中占比分别为0.2%和0.3%［7］。不同研究中NELM肝移植的长期疗效差异很大，其5年总体生存率为40%～90%，5年无瘤生存率为20%～80%，NELM肝移植标准尚未形成共识，这也是导致不同研究中长期疗效差异显著的主要原因。Le Treut等［8］对213例欧洲NELM肝移植患者的临床研究发现，在控制一定的危险因素前提下，肝移植术后5年生存率可达60%～80%，其中影响预后的独立危险因素包括：肝移植的同时施行了其他手术切除、肿瘤低分化、肝肿大（病肝体积超过标准肝体积20%）以及年龄超过45岁。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）肝移植米兰（Milan）标准的提出者也提出了针对NELM肝移植的米兰标准［9］，包括：① 年龄＜60岁；② 肿瘤分期为G1或G2期；③ 原发肿瘤通过门静脉系统引流；④ 转移部位仅限于肝脏；⑤ 肝内肿瘤负荷≤50%；⑥ 列入等待移植名单前6个月肿瘤无进展。符合这一标准的NELM肝移植患者5年和10年的总体生存率高达97.2%和86.9%，同时无瘤生存率高达88.8%和86.9%［10］。除了上述影响因素之外，反映细胞增殖的指标Ki67被认为具有重要的预后价值［11］，van Frilling 等［12］的研究发现，Ki67＜10%并且无肝外转移的NELM患者肝移植术后5年总体生存率和无瘤生存率分别达到67%和48%。

2 结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases,CRLM）

结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织（World Health Oorganization，WHO）报道，结直肠癌是男性第3位和女性第2位常见的恶性肿瘤［13］。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌患者在确诊时已合并肝转移的约占15%～25%，而原发灶根治术后发生肝转移的约占15%～25%，肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因。肝内转移灶完整切除是有效的治疗方法，此类患者术后5年生存率可达50%～60%［14-15］，但仅有20%～40%的CRLM患者存在根治性手术机会［16］。近期出现的一种新的手术方式——联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS），可使健侧肝脏的体积在较短时间内明显增大而获得更多Ⅱ期肝切除的机会，这也对结直肠癌肝转移传统意义上“不可切除”的概念提出了挑战［17-18］。同时，新辅助化疗及分子靶向药物等的出现，使得部分初诊无法切除的肝转移灶，经过综合治疗后可转为适宜手术切除［19-20］。

对于不可切除的CRLM患者，肝移植提供了根治的可能性。在肝移植治疗CRLM的早期探索阶段，由于其复发率高和预后差，CRLM曾一度被列为肝移植的禁忌证［21］。一项来自欧洲肝移植注册中心的数据表明，在1977—1995年期间，共有58例不可切除的CRLM患者接受了肝移植手术，其术后1、3和5年生存率分别为73%、36%和18%［22-24］，但需要注意的是这58例CRLM肝移植患者中，有44%的患者是在无肿瘤复发的情况下出现了移植物丢失，反映了早期肝移植围术期管理的不足。此外，这些早期的尝试并没有对患者进行一定的选择，也欠缺相应的辅助治疗。近年来，随着CRLM围术期治疗理念的更新、多学科诊疗模式（multi-disciplinary team，MDT）的完善、新型免疫抑制剂和靶向药物的应用，一些临床研究者开始重新评估肝移植治疗CRLM的可行性［20，25］。挪威奥斯陆大学医院的研究者为21例不可切除的CRLM患者实施了肝移植手术，其术后1、3和5年生存率分别为95%、68%和60%，此结果极大地鼓舞了临床研究者的信心［26］。挪威奥斯陆大学医院在这21例CRLM肝移植资料基础上进行了系列研究，这也是迄今为止CRLM肝移植领域样本量最大的研究，涉及术前PET-CT的评估价值、肝移植与化疗效果的对比、肝移植术后肿瘤复发的类型以及术后生活质量等多个方面［20，22，27-30］，显示对于不可切除的CRLM，肝移植确实是一种可行的治疗方案，值得通过更大样本量的研究探索其长期疗效，并进一步形成CRLM肝移植标准。

奥斯陆研究中CRLM肝移植的纳入标准包括：① 原发肿瘤R0切除；② 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体力状况评分0或1；③ 移植术前至少接受6个月的化疗；④ 移植术前影像学检查以及对肝周韧带和邻近组织的淋巴结冰冻切片显示无肝外转移。这些纳入标准尚不足以形成可被认可的CRLM肝移植标准，实际上在奥斯陆研究中，凡是肝移植术后随访时间超过11个月的患者,均出现了肿瘤的复发，其研究期内共有19例患者复发，最主要的复发部位是肺（79%），进一步的分析显示以下因素可能会对预后造成不良影响：① 肝内肿瘤最大直径≥5.5 cm；② 肝移植与原发病灶手术间隔时间＜2年；③ 移植术前癌胚抗原水平＞80 μg/L；④ 化疗过程中肿瘤进展。最近一项由欧洲多名肝胆胰及移植外科医生合作完成的汇集了12例CRLM肝移植病例的研究，并没有对入组病例进行特别限定，其最大的亮点是其中有4例患者无瘤生存超过4年，最长的1例无瘤生存已达9年，这一研究为CRLM肝移植长期无瘤生存提供了可靠证据。

尽管近期CRLM肝移植的疗效值得肯定，但推广这一治疗方案的最大制约在于供体器官的短缺，挪威奥斯陆大学医院能够开展目前全世界单中心最大样本量的CRLM肝移植，主要是由于挪威是全世界绝无仅有的供体数量超过等待移植患者的国家。目前几乎所有国家和地区仍然将CRLM列为肝移植的禁忌证，CRLM肝移植必须要达到与其他适应证相当的长期生存率，方有可能被纳入肝移植适应证。在考量能否将中晚期HCC纳入肝移植标准时，Volk等［31］通过数学模型的计算，认为5年生存率至少需要达到61%，才不会影响等待名单中其他患者的移植机会和效果，奥斯陆研究中5年生存率60%已经非常接近这一数字，但由于研究设计的局限性以及有限的样本量，其证据级别仍较低。在目前的形势下，开展CRLM肝移植应当尽量采取对原有供体资源库影响不大的策略，如利用边缘性供体、劈离供体、活体供体等［16，32］，为了解决部分肝移植可能导致的小肝综合征，受ALPPS的启发，一些新的手术策略被用于CRLM肝移植，如异位辅助肝移植联合后期全肝切除［33］、活体原位肝移植联合二步肝切除［34］等，也取得了良好的效果，为CRLM肝移植积累了更多的经验。目前在研的一项来自加拿大多伦多的临床试验（NCT02864485），旨在评估新辅助化疗联合活体肝移植治疗结肠癌肝转移患者的术后5年总体生存率和无瘤生存率，现正在招募患者。另一项来自挪威奥斯陆大学医院的临床试验（NCT01479608），采用随机对照的方式，将符合特定入组条件的CRLM肝移植患者与手术切除患者进行对比，观察前者是否能提高生存率和改善生活质量。

3 其他来源肿瘤肝转移

对于其他来源的转移性肝癌，目前仅有一些个案的报道。Husted等［35］报道了13例肉瘤肝转移行肝移植的病例，其中12例复发，中位生存期仅为11个月。胃肠间质瘤肝转移行肝移植目前有9例报道［36-40］，尽管复发基本难以避免，但联合使用伊马替尼能够获得长期带瘤生存。胰腺实性假乳头状瘤肝转移行肝移植有4例报道［41-44］，无瘤生存期最短的为1年，最长的超过5年。血管外皮细胞瘤肝转移行肝移植有4例报道［45-47］，术后均出现复发，其中2例死亡，另外2例复发灶切除后分别存活4年和12年。乳腺癌肝转移行肝移植有4例报道［48-49］，全部复发，但有一例经过手术、激素和化疗后无瘤生存33个月。其他来源的转移性肝癌肝移植罕见病例包括新生儿神经母细胞瘤（2例，效果良好）［50-51］、胃癌（1例，术后5个月死亡）［45］、壶腹癌（1例，术后6个月未复发）［52］以及支气管类癌（1例，术后9个月未复发）［53］。