张新艳 杨婷婷 何 婷 凌家云 胡秀芬 温 宇 魏 俊 卢慧玲

尽管使用IVIG治疗川崎病可明显降低冠状动脉损害(CAL)，但KD仍为儿童冠心病及相关心血管疾病的危险因素[1]，尤其是IVIG耐药型KD为其治疗及预后增加了难度。中国局部地区流行病学调查显示KD发病率及CAL发生率呈增加趋势，国外相关报道显示不同国家KD发病率差别较大[2, 3]。IVIG耐药的危险因素研究，从一般实验室指标到更细致的治疗时机、剂量等深入[4～7]。本研究对华中科技大学同济医学院附属同济医院(我院)2012至2016年收住的初诊KD住院患儿进行回顾性分析，以了解我院近年KD发病情况及流行病学特征，并探讨KD患儿CAL和IVIG耐药的危险因素，以期为KD的早期诊断及治疗提供依据。

1 方法

1.1诊断及相关分期标准

1.1.1 KD诊断标准 根据2004年美国心脏协会(AHA)诊疗指南中提出的KD诊断标准[8]。

1.1.2 KD急性期 起病后1～11 d，主要临床特征为眼结膜充血、口腔病变、淋巴结肿大、烦躁、ESR增快、CRP和WBC增高，可能出现冠状动脉及其他动脉病变、心肌炎、心包炎、心律不齐等并发症[9]。KD急性期并发症包括：心脏损害和心律不齐；伴发症包括：肝功能损害、呕吐/腹泻、贫血、粒细胞减少/缺乏症、泌尿系感染、幼年特发性关节炎、胸腔积液、肾炎/肾病。

1.1.3 CAL分级分期标准[10]①无冠脉扩张：Z<2；②仅冠脉扩张：Z～2.5；或发病初期Z<2，随访期间Z值降低≥1；③小动脉瘤：Z～5；④中动脉瘤：Z～10，或绝对大小<8 mm；⑤大或巨大动脉瘤：Z≥10，或绝对大小≥8 mm。本研究CAL定义为冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。

1.2 纳入标准 2012年1月1日至2016年12月31日我院住院的初诊KD患儿。

1.3 资料提取 设计统一的病例调查表，截取以下资料用于本文分析：①一般情况：性别、年龄、民族和住院起止日期；②临床特征：入院时身高和体重，发热时间，起病时临床表现；③实验室检查：Hb、PLT、ESR、CRP、降钙素原(PCT)、NT-proBNP、IL-6、铁蛋白、心肌肌钙蛋白、25羟维生素D、流式Th/Ts、甘油三酯(TG)、血胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A1(Apo-A1)、载脂蛋白B(Apo-B)、IgG、IgA、IgM；④辅助检查：心电图和超声心动图。采集患儿入院后第一次(治疗前)和出院前最后一次(治疗后)结果；⑤诊断；⑥治疗：IVIG使用情况、复发及预后情况。

1.4 分组 将研究对象分为CAL组和无CAL(NCAL)组；典型KD组和不完全KD组；IVIG敏感组和IVIG耐药组。

1.5 治疗 在确诊KD 10 d内接受IVIG(2 g·kg-1，单次静脉输注给药)和口服阿司匹林(30～50 mg·kg-1，体温正常3 d后减量至维持量3～5 mg·kg-1·d-1，口服3个月)。IVIG首次治疗后2～7 d或2周内再次发热，仍符合KD诊断标准5项主要临床表现中至少1项者，即为IVIG耐药型KD[11]。IVIG冲击治疗后观察1周，度过KD急性期且病情稳定后可出院。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用非参数检验(Mann-WhitneyU检验)。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。分别分析发生CAL和IVIG耐药的危险因素，单因素分析纳入资料提取的①～③项；将单因素分析有统计学意义的因素及IVIG是否耐药和是否发生CAL分别作为CAL和IVIG耐药的危险因素，赋值标准：总胆固醇(TC)、载脂蛋白A1(Apo-A1)、免疫球蛋白G(IgG)和25羟维生素D以正常参考值为界；NT-proBNP[12, 13]、Hb、CRP、ESR以参考文献和本研究中各组均值确定界值[4]，LDL、HDL、IgA、年龄和发热时间以各组均值确定界值;行多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间符合KD诊断标准的患儿共725例，男447例(61.7%)，女278例，均为汉族。不完全KD 206例(28.4%)，典型KD 519例。平均年龄(2.7±2.3)岁，最小44 d，最大20岁。平均住院时间(9.7±4.1)d。因KD发病再次住院率为3.4%，无死亡病例。

2.2 流行病学特征 2012至2016年我院KD住院患儿呈逐年增加趋势，平均每年增长率9.5%，男性和女性平均每年增长率分别为8.3%和12.6%(图1A)，女孩患病率整体低于男孩，但其增长速度呈增加趋势。1～2岁为发病高峰年龄，其中85.8%的患儿<5岁(图1B)。KD全年散在发病，3、6和9月份发病率高，2月份发病人数最少(图1C)。

2.3 临床表现 538例(74.1%)发热≥5 d，不完全KD发热时间明显长于典型KD患儿(P=0.024)(表1)。不完全KD发病年龄明显小于典型KD患儿(P=0.005)(表1)。

主要临床表现以口唇及口腔黏膜改变最常见(599例，82.5%)，其次为双侧球结膜充血 (462例，63.6%)、皮疹(329例，45.3%)、指端硬肿和脱皮(316例，43.5%)和淋巴结肿大(302例，41.6%)。

图12012～2016年KD患儿流行病学特征

注 A：2012～2016年KD发病人数增长趋势；B：2012～2016年KD发病人数中各年龄段分布情况； C：2012～2016年KD发病季节分布情况

在KD急性期并发症中，心脏损害268例(37.0%)，其中冠状动脉扩张216例，心包积液43例，冠状动脉瘤9例；出现心电图异常236例，其中窦性心动过速127例(17.8%)，窦性心律不齐68例(10.1%)，主要心电图异常表现为束支/房室传导阻滞(29例，4.0%)、心房/心室肥大(17例,2.34%)、心肌复极异常(11例,1.52%)及心肌受损(3例,0.41%)等。贫血79例(10.9%)，肝功能损害74例(10.2%)，粒细胞减少/缺乏症54例(7.4%)，呕吐/腹泻40例(5.5%)，泌尿系感染30例(4.1%)，幼年特发性关节炎10例(1.4%)，肾炎/肾病和巨噬细胞活化综合征各4例(0.6%)，胸腔积液1例(0.1%)。

在220例(30.3%)明确感染源的患儿中，肺炎支原体感染最常见(103例，14.2%)，其次为EB病毒感染(59例，7.7%)、嗜肺军团菌感染(34例，4.7%), 肺部感染为主(143例，65%),其次为胃肠道(21例,9.5%)和泌尿系统感染(19例, 8.6%)。

2.4 实验室检查 表1显示，KD急性期呈现高炎症反应状态，ESR、CRP、PCT、IL-6和NT-proBNP均明显升高,且治疗后均较急性期明显降低(P均<0.05)。KD急性期出现血脂代谢紊乱，主要表现为TG、TC、HDL、LDL和Apo-A1降低，而治疗后恢复正常(P均<0.05)。不完全KD较典型KD外周PLT、HDL、Apo-A1增高(P均<0.05)，而Hb、IL-6、NT-proBNP、IgA和IgM水平则明显低于典型KD(P均<0.05)。

2.5 CAL发生率及其危险因素分析 出现CAL者216例，其中单纯冠脉扩张者207例，冠脉扩张伴发冠状动脉瘤9例(大动脉瘤2例，小动脉瘤7例)。不完全KD患儿CAL的发生率(49/206，23.8%)低于典型KD患儿(167/519，32.2%)，差异有统计学意义(χ2=4.571，P=0.033)；IVIG耐药患儿CAL的发生率(27/61,44.3%)高于IVIG敏感患儿(189/594,31.8%)(χ2=5.933，P=0.013)。KD患儿CAL的发生率在男性(137/447,30.6%)和女性患儿(79/278,28.4%)间差异无统计学意义(χ2=0.308，P=0.559)。

表1显示，KD伴CAL患儿外周血CRP和NT-proBNP水平明显高于NCAL患儿(P分别为0.005和0.001),而KD伴CAL患儿年龄、Hb、TC及HDL明显低于NCAL患儿(P均<0.05)。

Logistic回归分析发现KD冠脉损害的危险因素为IVIG耐药(OR=5.138，95%CI：1.835～14.836，P=0.002)，BNP升高(OR=2.723，95%CI：1.110～6.679，P=0.029)(表2)。

表2 KD伴CAL的危险因素分析

注 变量赋值：IVIG是否耐药：耐药=1,敏感=0；是否出现CAL：CAL=1,NCAL=0；NT-proBNP(氨基末端脑钠肽前体，pg·mL-1)：≥1 000=1, <1 000=0；Hb(g·L-1)：≥110=1,<110=0；CRP(mg·L-1)：≥50=1,<50=0；TC(血胆固醇，mmol·L-1)：≥5.2=1,<5.2=0；HDL(高密度脂蛋白，mmol·L-1)：<0.7=1,≥0.7=0；年龄(岁)：≤2.5=1,>2.5=0

2.6 IVIG耐药情况及其危险因素分析 在655例接受IVIG冲击治疗的KD患儿中，IVIG耐药61例(8.4%)，其中不完全KD 9例，典型KD 52例，差异有统计学意义(χ2=5.398，P=0.02)。IVIG敏感594例(81.9%)。KD伴CAL患儿IVIG耐药的发生率(27/216,12.5%)与不伴CAL患儿(34/509,6.7%)差异有统计学意义(χ2=5.933，P=0.013)。不完全KD患儿IVIG耐药的发生率(9/206，4.4%)低于典型KD(52/519，10.01%)(χ2=29.630，P=0.000)。表1显示，男性(40/447，8.9%)和女性KD患儿(21/278,7.6%)IVIG耐药的发生率差异无统计学意义(χ2=0.271，P=0.603)。IVIG耐药型KD发热时间较IVIG敏感型KD明显延长(P=0.027)，IVIG耐药型KD患儿外周血ESR、CRP、NT-proBNP、IgA和IgG水平高于IVIG敏感型KD患儿(P均<0.05)，而HB、TC、HDL、LDL、Apo-A1和25羟维生素D则低于IVIG敏感型KD患儿(P均<0.05)。

未使用IVIG冲击治疗70例(9.6%)，其中典型KD 23例，不完全KD 47例。70例患儿中，9例为家长拒绝使用IVIG且签字出院的患儿，另有12例于外院少量IVIG或甲强龙抗炎治疗，未使用IVIG治疗的KD患儿呈逐年增加趋势(图2)。将未使用IVIG冲击治疗患儿相关炎症指标与随机选取(采用简单随机抽样法从所有IVIG冲击治疗的KD患儿中按1∶2选取140例经IVIG冲击治疗的患儿)的使用过IVIG冲击治疗的患儿进行比较(表3)，结果发现未使用IVIG冲击治疗的患儿ESR、CRP、PCT、NT-proBNP、IL-6明显低于经IVIG冲击治疗的患儿，且差异均有统计学意义(P<0.05)。

图2 未用IVIG冲击治疗及IVIG耐药患儿分布情况 表3 IVIG冲击治疗与否患儿的临床特征及炎症指标比较

注 Hb：g·L-1；PLT：×109·L-1；ESR：mm·h-1；CRP：mg·L-1；PCT：ng·mL-1；NT-proBNP：氨基末端脑钠肽前体，pg·mL-1；IL-6：pg·mL-1；铁蛋白：μg·mL-1

表4显示，IVIG耐药的危险因素为出现CAL(OR=2.586，95%CI：1.067～6.271，P=0.035)。

表4 IVIG耐药型KD患儿的危险因素分析

注 变量赋值：IVIG是否耐药：耐药=1,敏感=0；是否出现CAL：CAL=1,NCAL=0；发热时间(d)：≥5=1,<5=0；CRP(mg·L-1)：≥50=1,<50=0；ESR(mm·h-1)：≥20=1,<20=0；Hb(g·L-1)：≥110=1,<110=0；NT-proBNP(氨基末端脑钠肽前体，pg·mL-1)：≥1 000=1, <1 000=0；TC(mmol·L-1)：≥5.2=1,<5.2=0；LDL(mmol·L-1)：≥2.0=1,<2.0=0；HDL(mmol·L-1)：<0.7=1,≥0.7=0；Apo-A1(g·L-1)：≤1.04=1,>1.04=0；IgG(g·L-1)：≥16=1,<16=0；IgA(g·L-1)：≥1.1=1,<1.1=0；25羟维生素D(ng·mL-1)：<30=1，≥30=0

3 讨论

目前KD所致的心血管损害在发达国家或地区已成为儿童最常见的后天性心脏病之一，并且是成年后缺血性心脏病的危险因素。目前中国KD的发病率呈逐年增加趋势(表5)，但存在一定的地区差异性，江苏省(1993～1997年)[14]、广东省(1995～1999年)[15]5岁以下儿童KD发病率明显低于北京市(1995～1999年)[16]和上海市(1998～2002年)[17]，总体上死亡率明显降低。四川省凉山地区于2005年和2010年有2次发病高峰[18]。

本研究结果显示我院2012至2016年KD患儿725例，全年散在发病，以春夏发病居多，这与中国其他地区KD季节分布类似[24, 26]，但英国、澳大利亚和美国则以冬春季发病较多[27]。我院近5年KD发病趋势与上海[17, 24]和北京[22]地区类似，呈逐年增加趋势；CAL发生率低于四川省凉山地区KD患儿，中国其他地区CAL发生率呈逐年增加趋势(表4)；心脏损害发生率(34.8%)均高于中国江苏省[14]，亦高于韩国(10.8%)[28]、意大利(6.4%)[29]和葡萄牙(12.9%)[30]，但低于波兰(56.6%)及希腊雅典(55.8%)[31]。

虽然不完全KD的发病年龄低于典型KD，但平均发热时间却较典型KD长，且不完全KD急性期Hb、IL-6、NT-proBNP、IgA和IgM水平明显低于典型KD，不完全KD炎症水平低于典型KD，且血脂代谢紊乱水平较典型KD轻。本课题组既往研究发现不完全KD患儿BNP水平明显高于发热对照组[32]，提示BNP水平不仅在不完全KD的早期识别中有一定的临床意义，在鉴别不完全KD和典型KD时亦有提示作用。

表5 中国各省市KD流行病学研究情况

实验室检查结果显示，KD伴CAL患儿外周血CRP及NT-proBNP水平明显高于NCAL患儿，且伴CAL患儿血脂代谢紊乱较NCAL患儿更明显，提示高CRP、NT-proBNP及明显血脂代谢紊乱患儿应警惕CAL发生，且本研究结果显示IVIG耐药和高NT-proBNP水平增加了KD患儿发生CAL的风险，这与谢忝等研究结果一致[33]。另有研究发现男性、年龄较小患儿、IVIG治疗剂量、10 d内未接受治疗、高PLT和ESR水平可作为CAL的预测因素，发热>10 d则可作为冠状动脉瘤的预测因素[34]。亦有研究发现不典型KD及确诊前接受抗生素治疗可降低发生CAL的风险，而嘴唇及口腔黏膜改变为CAL的危险因素[33]。

本研究IVIG耐药患儿发热时间较IVIG敏感患儿明显延长，且表现为高炎症水平；IVIG耐药患儿血脂代谢紊乱更明显，可能是因为在血管内皮细胞表面发挥作用的脂蛋白活性降低，同时炎症细胞因子降低了脂蛋白酶、肝脂酶活性，以及刺激肝脏分泌极低密度脂蛋白等，从而导致血脂代谢改变；而KD伴CAL和CRP>50 mg·L-1为IVIG耐药的危险因素，但CRP>50 mg·L-1仅增加0.1% IVIG耐药风险，故仍有待于进一步确定分析。另外，IVIG耐药患儿IgG和IgA水平明显高于IVIG敏感患儿，这与KD急性期时B细胞活化，呈免疫亢进表现，从而使外周血中免疫球蛋白普遍增高有关，IVIG耐药患儿呈现高水平炎症状态，因而免疫球蛋白水平高于IVIG敏感患儿。30.3%的KD患儿存在明确病原感染，以肺炎支原体感染最多，考虑CAL和IVIG耐药的增加可能与病原体混合感染、抗生素的使用及复杂的病史相关，已有研究发现衣原体、支原体、金黄色葡萄球菌、A组链球菌和人类微小病毒B19与KD的发生有明显的相关性[35-38]。另外，在KD的治疗中未使用IVIG的患儿数量亦呈逐年增加趋势，以不完全KD为主。未使用IVIG冲击治疗的患儿炎症指标不高，且在治疗中使用抗生素、阿司匹林等抗炎治疗后，患儿热退、炎症指标恢复正常，但患儿确实出现口唇皲裂、眼结膜充血、手指末端蜕皮或冠脉扩张等临床症状，或者入院时患儿病程已经>10 d，故诊断为KD或不典型KD，但在治疗上未使用IVIG进行IVIG冲击治疗。另外，未使用IVIG冲击治疗的患儿炎症指标，包括ESR、CRP、PCT、NT-proBNP、IL-6明显低于经IVIG冲击治疗的患儿。

至今KD的病因尚不清楚，而KD的诊断依赖于临床表现，本研究发现部分急性期炎症程度较轻而未使用IVIG冲击治疗的患儿逐渐增加，为KD的早期诊断和治疗增加了极大的困难，虽然目前尚未发现KD患儿复发率是否有所增加，但应密切关注这部分患儿的病情变化。早期识别不典型KD并进行正规治疗；同时，严格把握发热患儿激素的使用指征，避免使用激素掩盖KD的临床表现，延误诊断和治疗。