孙善月,姜 雪,孟祥敬,葛敏敏,王洪波,杜广营,田京伟

(烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心,分子药理和药物评价教育部重点实验室,山东 烟台 264005)

免疫逃逸是肿瘤发生与转移的重要生物学机制,是影响肿瘤临床治疗效果的重要因素[1]．以“逆转肿瘤免疫耐受,激活机体自身免疫系统清除杀伤肿瘤细胞”为核心的免疫治疗已经成为一种非常有潜力的治疗手段,已有5个靶向免疫检查点(CTLA-4和PD-1/PD-L1)的抗体药物上市,用于一线或二线治疗多种肿瘤[2-3]．吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO,EC 1.13.11.42)是肝脏外唯一催化色氨酸(Trp)沿犬尿氨酸(Kyn)途径分解代谢的限速酶[4-5]．IDO与肿瘤免疫逃逸密切相关,可通过多种机制介导肿瘤免疫逃逸:色氨酸耗竭抑制局部T细胞增殖,色氨酸代谢产物促进T细胞凋亡,诱导调节性T细胞增殖等[5-7]．IDO在结肠直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种肿瘤的微环境中高表达,是显著的不良预后因子[4, 8-9]．鉴于IDO在肿瘤免疫耐受的形成和维持中所发挥的重要作用,其已经成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点[10]．然而,临床前研究结果提示,IDO抑制剂单用的肿瘤杀伤活性较弱,抑制率在30%～50%[11]．为提高IDO抑制剂的临床治疗效果,将其与化疗药物联合使用是一种重要的策略[12]．

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤,其发病率逐年上升[13]．伊立替康(CPT)在体内转化成其活性代谢物SN-38,通过抑制细胞内拓扑异构酶Ⅰ阻碍单链DNA的再连接,达到抗肿瘤效果,是结直肠癌的常用……