刘歆 杨义强 王晓瑜

1 上海市药品监督管理局认证审评中心 （上海 200020）2 上海市药品监督管理局不良反应监测中心 （上海 200020）

内容提要： 正电子发射断层扫描及磁共振成像系统（PET/MR）作为创新医疗器械已在国内顺利获得上市许可。高度集成的PET/MR一体机所产生的图像，实现了人体结构、功能和分子影像数据在时间和空间的最优配准。同时，也降低了电离辐射，提高了诊断准确性，在肿瘤、神经、心血管系统等领域得到了应用。文章基于产品风险对PET/MR进行特征识别，通过对PET、PET/CT、MR等相关模态上市后的不良事件分析，提出了PET/MR一体化设备上市后不良事件监测与再评价要点，对于进一步完善产品全生命周期风险控制措施具有一定意义。

本文拟围绕创新医疗器械PET/MR产品的技术特点、预期用途和风险分析，结合法规要求，对其上市后的不良事件监测和再评价活动进行探讨并提出建议，旨在为我国大型影像类医疗器械的上市后监管提供参考，通过全生命周期风险控制降低该类产品的风险，提高安全性和有效性。

1.PET/MR预期用途及危害识别

1.1 预期用途

正电子发射断层扫描及磁共振成像系统主要由正电子发射断层扫描（PET）子系统（包括PET探测器）、超导磁体、梯度功率放大器、梯度线圈、射频功率放大器、射频线圈、谱仪、检查床、计算机子系统、配电系统及生理信号门控单元组成。通过采集人体解剖、生理、功能代谢等信息经过软件处理后一体化成像，帮助临床医生对疾病进行检测、定位和诊断。

目前全世界已投入商业化运行的PET/MR设备已经在以下方面进行了临床应用：①神经系统疾病方面，主要显示脑组织结构，可通过糖代谢情况观察脑组织功能和代谢情况，对于颅脑各种疾病例如颅内占位、痴呆、帕金森、癫痫、脑炎、脑血管疾病、先天发育畸形有参考意义。②心血管系统疾病方面，主要用于扫描显示心脏形态、冠状动脉形态、心肌运动功能、血流灌注情况等[3]。③肿瘤检测方面：可用于肿瘤鉴别诊断、分期、疗效评估、复发检测。可清晰准确地定位肿瘤病灶与周围解剖结构的关系，为将来手术实施区域和放疗靶向区域的划定有参考意义。④干细胞治疗方面，主要用于组织细胞识别和功能检测，观察干细胞存活情况，识别干细胞代谢途径和作用机制，为干细胞治疗研究向临床治疗转化提供技术途径。

1.2 危害识别

根据YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》[6]附录C的要求，本文对PET/MR预期用途和与安全性有关的特征进行判定，对涉及产品制造、预期用途及使用者、可能的危害进行识别，了解PET/MR的安全性特征将为产品实现过程及上市后风险管理提供技术依据。经特征判定和风险识别，PET/MR主要有以下四大类危害：①能量危害：设备在使用过程中与患者直接接触，可能由于漏电导致电击；可能由于机械部件安装不可靠、或老化造成性能降低或意外导致外伤；设备运行过程中需要与放射性示踪剂联合使用，并有射频能量施加给患者，可能由于电离辐射导致头晕、恶心等不适症状；梯度线圈工作时引起的噪声可能导致听力损害；与患者直接或间接接触的设备表面可能由于局部过热导致患者意外灼伤；报警系统故障可能导致其他灾难性伤害。②环境危害：设备报废后的废弃物、水模泄露或噪声可能导致环境污染；射频线圈引起的过多射频辐射和强磁场可能对周围环境形成电磁干扰。③信息危害：扫描错误、图像信息模糊、伪影、数据库故障等导致无法完成扫描、成像和分析，或产生错误的结果。④生物危害：床面板等与患者直接接触的部件不适当、不充分的清洁与消毒可能导致操作人员、患者间病毒、细菌交叉感染。

2.PET/MR产品的不良事件监测现状分析

经在国家药监局官网检索查询，目前已获批上市的PET/MR主要有分体式和一体式两种。我国自主产权研发已取得上市许可的生产企业有北京大基康明医疗设备有限公司、上海联影医疗科技有限公司，已取得进口注册证的有GE、飞利浦。其中北京大基康明的产品为分体式系统，可与已上市的MR联合使用，其他四个产品均为一体式，既可以一体化结合，同时也保留了PET和MR设备的独立功能，可以根据临床需要单用PET和/或MR成像设备分别进行诊断成像。

2.1 PET/MR一体式设备

经在我国医疗器械不良事件监测机构官方网站数据检索，共收集到2016年～2018年PET/MR不良事件报告2例，二级召回1例，不良事件表现涉及腹部线圈和冷头部件故障，以及化学位移成像数据方向错误等。

经在美国FDA-MAUDE数据库检索查询，共收集到2012年～2018年PET/MR不良事件召回信息6条，均为二级召回（美国21CFR Part810二级召回定义为缺陷医疗器械有可能给人体健康带来暂时的不良后果，或者带来严重不良后果的可能性较小），不良事件表现涉及：①实时扫描SAR值偏低，可能超限；②TF PET/MR重建服务器的数据库可能在PET进程开始前，MR进程完成后锁闭；③软件错误；④UPS附件失效可能导致电池问题，过热或释放烟雾。

2.2 PET和MRI分体式设备

目前已收集的PET/MR不良事件均为散发、轻微不良事件，尚未检索到严重不良事件报告信息。为更好地对PET/MR产品上市后不良事件监测和再评价进行分析，笔者分别在国家药监局官网和美国FDA官网检索查询了关于PET和MRI分体设备不良事件召回的报告，以供参考。

PET作为从人体分子水平反映人体脏器和组织功能及代谢状况的三维成像诊断技术，其灵敏度高、特异性好、全身显影、安全性好等特性使其具有较高的临床价值，但由于缺少解剖参照，结构对比度低的缺陷，通常采用图像融合技术与CT、MRI组合使用。单纯PET装置结构包括扫描机架、主机柜、操控台、检查床，关键部件是探头。经在美国MAUDE数据库检索查询，2016年～2019年PET/CT的不良事件召回信息共60条，主要不良事件有：①探测器性能退化；②扫描故障；③软件问题导致原始数据未保存；④软件缺陷导致健康组织被辐照，病变组织未被辐照；⑤机械故障例如支架松动、急停等导致扫描中断；⑥UPS电池柜问题可能导致电池酸泄露；⑦呼吸门控系统故障导致扫描图像错误；⑧伪影等图像问题导致诊断偏差等。目前尚未查询到PET单体机不良事件报告信息。

经在我国医疗器械不良事件监测机构官方网站数据检索，2016年～2018年我国共报告MR不良事件召回信息19例，其中二级召回16例，三级召回3例，主要不良事件涉及：①由于排气系统故障，磁体失超释放的气体可能进入扫描室内，造成含氧量不足，对使用者和患者造成影响；②局部温度可能会对直接接触设备或未使用填充垫的患者造成影响；③软件功能问题；④磁体失超故障；⑤标签问题。

经在美国FDA-MAUDE数据库检索查询，2016年～2017年美国共报告MR不良事件209件，均为二级召回。经分析，造成伤害的表现和原因有：①皮肤烫伤、水泡、发红，可能由于患者接触机壳、体重过重导致SAP值过高或形成接触回路、扫描室温湿度过高、衬垫失效、衣服带有金属饰物导致局部温度过高等。②擦伤、撞伤、夹伤，可能由于轮椅车、推车等金属物品进入扫描区域、使用错误、患者未遵守使用规定等。③耳鸣，可能由于患者未佩戴耳塞。④颅内出血，可能与患者颅内支架有关。造成故障的表现和原因有：①自动停机，与驱动模块错误、误触碰开关或紧急按钮有关；②软件死机，与软件缺陷有关；③冒烟、烧焦、起火，可能与电子元器件质量和故障有关，多重原因。

通过对以上不良事件表现的分析，机械故障、部件性能老化、使用问题、软件故障成为不良事件报告的主要根源，同时也再一次印证MR单体机的不良事件在PET/MR不良事件中占较大比例，值得引起重视。

3.PET/MR上市后不良事件监测及再评价要点

3.1 常见不良事件原因分析

通过对PET/MR上市后不良事件的汇总结合PET和MR单体设备的不良事件报告情况分析，发现导致不良事件及召回的直接原因和潜在原因有以下几点：

3.1.1 软件故障

软件系统是PET/MR设备运行实现数据采集、图像重建、多模态图像进行配准的关键系统组件，根据美国FDA对软件相关召回的分类研究，软件召回原因主要集中在软件接口、使用环境、更新、算法或计算及异常处理等方面问题。从PET/MR的FDA召回数据中获知，软件故障大多表现在软件缺陷修复导致新的缺陷产生；软件对于硬件的控制未按预期工作；多模态的系统控制软件与数据库等相关软件之间出现不同步等方面。具体原因主要集中在以下方面：①可能由于某些风险相关的软件测试用例设计得不充分，在交付前系统用户层级的随机测试也实施得不充分，从而导致了软件系统测试不够充分，在交付后使用过程中由于某些非预想情况出现引发系统错误，特别对于集成软件部分以及系统控制部分；②在制造商在修复已经发现的软件缺陷的过程中，对于缺陷可能未严格进行分级管理，未对软件变更内容进行审查以及变更影响分析，因此，在缺陷修复过程中又导入了新的缺陷。通常，对于以下情况的软件变更，要求制造商进行严格地过程控制：对于关于临床功能或性能规格有重大影响的软件变更；防止重大伤害的风险控制的软件变更；对于新增风险的软件变更或者可能会导致重大伤害的软件变更。

3.1.2 部件故障

PET/MR作为大型设备拥有众多的部件，复杂的生产工艺，部件故障产生的原因主要有以下几方面：①对于关键零部件、组件的质量控制不够；②由于生产人员能力、设备能力、检测能力、工序流转控制存在问题，在部件集成后过程检验的质量控制不充分。导致组装、调试等关键工序的实施存在潜在风险，对将来整机设备的稳定性造成影响；③关键零部件和组件的可追溯性存在问题，无法实现内部追溯。以上这些问题都会导致部件发生故障，或发生故障后难以判断故障来源，从而使得整个PET/MR系统不能正常工作。

3.1.3 安装故障

PET/MR设备的安装对场地要求比较高，且安装流程也比较复杂。安装前首先要进行安装场地的验收，验收须确认屏蔽房（射线屏蔽、射频屏蔽、磁屏蔽）、线架、空调、水冷、配电、照明等设施是否符合要求。场地验收通过后，将磁体、机柜等部件入场并进行物理安装，安装过程中需要确认磁体就位以及调水平，连接水管及电源线，并进行紧急降场单元（ERDU）测试、接地电阻测试、紧急断电开关（EPO）测试等。启动系统后，需要进行添加液氦、励磁以及均场作业、安装外壳、系统配置与调试等作业。上述安装如果不严格按照安装技术说明书进行，就会导致设备运行障碍，例如安装位置不可靠、线路连接错误、磁场不均匀等问题出现，甚至会引发安全事故。

3.1.4 运行维护缺陷

大型影像设备的运行维护是确保设备正常运行，降低故障率的重要手段。主要包括日常例行维护保养和故障检修部分。日常维护保养包括定期巡检、计量检定、核心部件功能监测等，应设置一定的周期频次和分级检定、保养、监测要求。

PET/MR由于比较结构复杂，对于设备运行环境要求较高，对机房温湿度、周围磁场比较敏感，如果运行环境不符合要求，将会导致设备运行不稳定，系统发生检测结果漂移，更有甚者会影响正常扫描及成像。

3.1.5 质量控制意识薄弱

目前医疗机构缺乏对大型设备质量控制和管理意识，缺乏预防性维护制度，重大修理后未经衰减校准和性能确认就投入使用是目前存在的主要问题。

目前全球尚未发布PET/MR质控标准，因此可以借鉴以往PET/CT中PET部分质控要求以及MRI质控要求，并重点关注PET/MR联合使用时的图像配准和衰减校准问题。

北美放射学会（American College of Radiology，ACR）标准规定了MRI设备医学计量规范，提供了MRI质量控制的规范要求和标准，并列出了图像均匀度、空间分辨率、信噪比、线性、密度分辨率和层厚等检测的体模、检测方法及判定标准。我国卫生部发布的WS/T 263-2006《医用磁共振成像（MRI）设备影像质量检测与评价规范》[12]规定了医用MRI设备影像质量检测项目与要求、检测方法和评价方法，适用于永磁体、电磁体和超导磁体医用MRI设备的验收检测和状态检测等。我国行业标准YY/T 0482-2010《医用成像磁共振设备主要图像质量参数的测定》则规定了医用磁共振设备图像质量参数的测量程序，同样适用于安装验收试验时进行质量评价，在稳定性试验时进行质量保证。

国际电工委员会（International Electrical Commission，IEC）规定了PET的质控检测方法与标准。GB/T 18988.1-2013《放射性核素成像设备性能和试验规则第1部分：正电子发射断层成像装置》规定对PET部分进行空间分辨率、断层成像灵敏度、计数率特性、散射分数和衰减校正等参数的检测要求。

上市许可持有人作为产品上市后主体责任人，应当建立产品全周期风险管理和质量控制机制，加强产品上市后质量控制能力，确保产品持续符合相关标准，保持安全、有效。医疗机构作为设备使用方，应该加强对设备的使用管理，了解设备使用安全风险和易发故障，建立预维护保养制度，对设备故障及时处理，对设备检修和校验加强验收环节质量控制。

3.2 上市后不良事件监测和再评价要点

通过对以上不良事件原因的分析可见，对于PET/MR产品上市后不良事件监测和再评价工作的开展应围绕产品的技术性能特征、全生命周期风险管理，密切监测医疗机构使用情况和反馈，完善产品售后定期维保机制，主动收集相关不良事件报告和产品投诉信息，并开展调查、分析、评价。

3.2.1 建立不良事件监测专业机构

上市许可持有人应建立不良事件监测机构，配备专业人员，对PET/MR产品上市后不良事件进行监测和管理。该机构可类似于专业技术委员会，应由研发技术人员、生产技术人员、质量控制人员、售后服务人员构成，明确以下环节的职责，至少应包括：①可疑不良事件信息采集；②可疑不良事件分析；③查找原因，进行风险评价；④不良事件信息上报，如需召回按法规规定处理；⑤反馈闭环，实施改进并采取预防措施。

3.2.2 确定不良事件监测的途径和方法

应以文件化的形式明确PET/MR产品上市后不良事件主动监测的途径和方法，至少应包括：①编制不良事件监测计划；②我国不良事件信息相关网站注册，按规定及时上报不良事件信息；③定期对医疗机构设备进行校准、维护、保养，及时了解设备使用情况，包括使用频次、设备运行状况、操作体验、故障细节、潜在风险等信息；④定期开展顾客满意度调查，主动收集顾客反馈、投诉；⑤关注同类产品全球市场不良事件报告及召回情况，积极比对本公司产品的技术特征和使用情况进行风险防控；⑥撰写上市后定期风险评价报告。

3.2.3 明确不良事件监测频次

按照国家市场监管总局联合卫健委发布的1号令《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》[1]第四十七条的规定，“创新医疗器械持有人应对加强对创新医疗器械的主动监测，制定产品监测计划，主动收集相关不良事件报告和产品投诉信息，开展调查、分析和评价，应在首个注册周期内，每半年向国家监测机构提交产品不良事件监测分析评价汇总报告。”PET/MR作为创新医疗器械产品上市后，上市许可持有人应每半年提交不良事件监测分析评价汇总报告，报告不良事件发生情况。

3.2.4 建立医疗器械上市后再评价制度

医疗器械上市后再评价是指持有人根据医疗器械产品上市后获知和掌握的产品安全有效信息，临床数据和使用经验等对原医疗器械注册资料中的综述、研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料、技术要求、说明书、标签等技术数据和内容进行重新评价。再评价报告应包括产品风险收益评估、社会经济效益评估、技术进展评估、拟采取的建议措施等。

随着科学技术的发展，在对医疗器械的安全有效有认识上改变的、或不良事件监测评估结果表明医疗器械可能存在缺陷的，企业应主动开展再评价。

对于PET/MR产品上市后再评价，应重点关注临床使用数量、扫描部位及病种、扫描及成像质量、软件功能缺陷、机械部件运行故障情况、质控稳定性等方面的情况，并及时对发现的问题进行原因分析，需要改进的部分可作为设计变更的输入，经过内部技术评审，不断完善产品设计和加工质量，降低不良事件发生率，确保产品安全有效。

4.小结

随着科技的快速发展，多模式成像技术使分子成像与功能成像技术合二为一，实现了精准、靶向的诊断与治疗，进一步开拓了临床预期使用范围，为临床诊断和治疗提供有力的支持。与此同时，上市许可持有人、制造商、临床使用机构和监管部门均应对该类创新产品在临床使用情况及不良事件密切关注，收集第一手临床使用数据，对产品的安全、有效进行持续评价，对产品风险进行动态防控，确保产品上市后的安全性和有效性。

上市许可持有人应加强风险管理意识和能力，落实上市后主体责任，以产品全生命周期为链条，进一步严格执行相关法规要求，加强产品研发、技术保障、工艺验证和质量控制，对设备安装、运行维护、用户培训等重要环节进行严格把控，确保产品满足技术要求。

临床使用机构应严格按照设备运行和操作技术要求，由经过培训的专业技术人员操作使用设备，密切监视使用情况及故障，及时反馈和上报不良事件、质量问题，便于上市许可持有人获得相关信息。

监管部门应进一步加强产品上市后监督检查，对设计环节、制造环节、经营环节和使用环节存在的风险予以监测，监督各相关方落实主体责任，确保产品合法合规，安全有效。