徐向楠，吉 庆，马宇衡

(内蒙古医科大学，内蒙古 010010)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是仅次于白血病的第二大血液系统肿瘤，多发于40岁以上人群，约占肿瘤疾病的1%。目前为止，多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的疾病，近几十年来新型药物不断推陈出新，如蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)、免疫调节药物(immunomodulatory agents, IMIDs)、单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)等的应用使得治疗情况有所好转。其中最早进行临床使用的蛋白酶体抑制剂主要靶向泛素-蛋白酶体途径中的26S蛋白酶体[1,2]，26S蛋白酶体由19S调节单元和20S核心颗粒组成，核心颗粒又由α环和β环组成，环上催化活性位点称为胰凝乳蛋白酶样(CT-L)、胰蛋白酶样(TL)、半胱天冬酶样(CL)，也可称为β5，β2和β1亚基。蛋白酶体抑制可阻止IκB(κB的抑制蛋白)的降解，IκB与细胞质中的NFκB结合，阻碍细胞存活、阻断血管生成、骨重建等；蛋白酶体活性抑制也可导致负调控因子P27积累，导致细胞周期停滞和细胞凋亡；蛋白酶体活性抑制还可以使促凋亡因子如p53、Bax和NOXA上调，以及抗细胞凋亡因子如Bcl-2和IAP的减少；此外，蛋白酶体抑制剂还可以防止由骨髓瘤细胞产生的错误折叠蛋白质降解，促使其在内质网中积累，最终导致细胞死亡[3]。卡非佐米(carfilzomib)是一种新型蛋白酶体抑制剂，可选择性地、不可逆地与组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体结合，导致蛋白酶体底物的积累，最终导致肿瘤细胞生长停滞和凋亡[4,5]。与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米相比，卡非佐米对抑制β5介导的CT-L活性具有更高的选择性、神经系统病变发生率低等良好的优点[6,7]，已经成为临床上治疗多发性骨髓瘤的新趋势。……