陈冰 李红芹 李敏 马智勇

(吉林大学白求恩第一医院泌尿外二科，吉林 长春 130021)

膀胱肿瘤是老年人最常见的泌尿外科肿瘤之一，其发病率随增龄而上升，70～79岁老年人发病率最高〔1〕。对于非肌层浸润性膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤电切术已经成为标准术式。为了降低术后膀胱肿瘤的复发，膀胱内化疗药物灌注治疗已经广泛开展，其疗效也得到公认〔2〕。但膀胱灌注后带来的以尿频、尿急为主要表现的膀胱过度活动症(OAB)给患者造成了严重的困扰〔3〕，症状严重者甚至无法完成为期1年的维持膀胱灌注化疗方案。索利那新作为新型乙酰胆碱M3受体阻断剂，已被证明在OAB的治疗中有明显疗效并已广泛应用〔4,5〕。但其对膀胱灌注化疗后出现的OAB的有效性与安全性尚未明确。本研究拟探讨索利那新治疗经尿道膀胱肿瘤电切术后膀胱灌注化疗后OAB的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 共纳入2015年1月至2016年12月吉林大学第一医院因初发膀胱癌行经尿道膀胱肿瘤电切术后行表柔比星规律膀胱灌注化疗并出现OAB的老年女性患者72例，年龄60～82岁，中位年龄68岁。病理类型均为尿路上皮癌，病理分期为Ta期和T1期，肿瘤个数为1～2个，大小为0.3～2.5 cm；切除肿瘤后，在肿瘤基底处切取组织行病理学检查证实均未见肿瘤肌层浸润。术后均应用表柔比星50 mg溶于50 ml生理盐水中进行膀胱灌注化疗。灌注化疗之前排空膀胱，之后分别采取仰卧位、俯卧位、左侧卧位、右侧卧位及坐位各12 min以使膀胱各壁与灌注的化疗药物充分接触。药物于膀胱内保持1 h后由患者自行排出。第一次膀胱灌注化疗为术后6 h内行即刻灌注，其后每周一次灌注化疗持续8 w，之后每月一次灌注化疗持续10个月。表柔比星膀胱灌注化疗期间患者总共接受为期1年的18次灌注化疗。在术后2年内，每3个月复查膀胱镜一次，以明确肿瘤复发情况。排除无法保持膀胱灌注化疗药物1 h的患者、未完成18次灌注化疗的患者(因肿瘤复发而接受手术者除外)、膀胱肿瘤术前OAB症状评分(OABSS)≥3分的患者、有索利那新及坦索罗辛禁忌证或无法耐受药物治疗的患者。本研究通过医院伦理委员会的审批且患者均签署了知情同意书。

1.2方法 应用OABSS评估OAB病情〔6〕。患者在接受经尿道膀胱肿瘤电切术前，OABSS为0～1分。均于表柔比星膀胱灌注化疗后出现OAB。按照随机表法随机分为索利那新联合坦索罗辛治疗组(观察组)和坦索罗辛单独治疗组(对照组)，观察组及对照组平均年龄分别为(68.2±7.2)岁及(68.1±8.1)岁，差异无统计学意义(P>0.05)；肿瘤大小分别为(1.7±0.6)cm及(1.8±0.6)cm，差异无统计学意义(P>0.05)；肿瘤分期(χ2=0.06，P>0.05)及肿瘤个数(χ2=0.22,P>0.05)比较差异均无统计学意义。两组自术后第1天起分别给予索利那新5 mg +坦索罗辛0.2 mg每日一次口服，或者坦索罗辛0.2 mg每日一次口服。持续药物治疗2个月后改为每次表柔比星膀胱灌注化疗后服用1 w相应药物。为除外经尿道膀胱肿瘤电切术本身引起的OAB，于术后1个月，即表柔比星膀胱灌注化疗第4次后，24 h评估患者的基线OABSS，72 h再次评估OABSS以判断OAB治疗效果。

1.3随访 随访患者1.0～2.0年，中位随访时间为1.5年。随访观察患者肿瘤复发情况及两组急性尿潴留的发生情况。

1.4统计学方法 应用SPSS13.0软件，计量资料采用两组独立样本t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结 果

2.1两组OABSS比较 膀胱灌注化疗后24 h，两组平均基线OABSS为9.52分及9.61分(P>0.05)，观察组的OABSS在灌注化疗后72 h为3.21分，而对照组为6.42分。单独应用坦索罗辛或者联合应用坦索罗辛及索利那新均可有效治疗OAB，但联合用药的效果更明显，差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.2随访结果 两组的平均随访时间分别为(1.45±0.82)年及(1.51±0.77)年，差异无统计学意义(P>0.05)。随访期间，观察组有4例(4/36，11.1%)出现了膀胱癌复发，而对照组5例(5/36，13.9%)复发，两组膀胱癌复发率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，观察组与对照组分别有15例(41.7%)及10例(27.8%)患者出现口干、消化不良等不良反应，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。随访期间两组均未出现急性尿潴留。

3 讨 论

目前针对非浸润性膀胱癌国际通用的治疗金标准是经尿道膀胱肿瘤电切术。为了降低术后膀胱癌的复发，术后的膀胱灌注化疗也成为规范化治疗手段之一〔2〕。目前临床上常用的膀胱灌注化疗药物有阿霉素及相关衍生物(表柔比星等)、丝裂霉素、羟基喜树碱等。虽然有较多的研究关注膀胱灌注不同种类药物间肿瘤复发率的不同，但是还没有公认的证据表明任何一种术后维持灌注化疗方案明显优于其他药物。各种研究均不推荐1年以上的膀胱灌注化疗方案〔7〕。国内通用的术后维持膀胱灌注化疗方案一般是1年，需要反复进行10余次甚至更多的治疗〔7〕。每次膀胱灌注化疗后带来的OAB给患者的生活带来了极大困扰，因为严重的OAB而中断膀胱灌注化疗的患者也并不罕见〔3,8〕。因此，治疗膀胱灌注化疗相关的OAB就成为提高患者治疗依从性以降低膀胱肿瘤复发率、提高患者生活质量的重要问题。老年男性及更年期女性为OAB高发人群，本研究为了除外前列腺增生引起膀胱出口梗阻及更年期等因素的干扰，仅纳入了老年女性患者作为研究对象〔9,10〕。行经尿道膀胱肿瘤电切术前，入组患者均无明显OAB表现。为了除外手术创伤的干扰，本研究采用了表柔比星膀胱灌注化疗第4次后24 h评估患者的基线OABSS。两组基线OABSS均为9～10分，属于中度OAB。

目前治疗OAB的方法有多种，其中一线治疗主要包括生活方式的改变、药物治疗和行为训练，在行为训练中又包括膀胱训练、生物反馈或电刺激治疗、盆底肌训练〔11～13〕。本研究中，患者需定期接受膀胱灌注化疗，因此生活方式的改变及行为训练等OAB的一线治疗手段并不适用。OAB的治疗药物主要包括M受体阻滞剂、α受体阻断剂、镇静抗焦虑药、钙通道阻滞剂、非甾体类抗炎药等。本研究表明，药物治疗后两组OABSS均有明显下降，说明单独应用坦索罗辛或者坦索罗辛联合索利那新均可有效治疗OAB。这一研究结论与Utsunomiya等〔14～16〕的研究结果一致。由于本研究纳入患者均有膀胱灌注化疗这一明确的OAB诱发因素，因此，不能排除OABSS下降是诱发因素解除后机体本身恢复的一个过程，故在以后的研究中还需设置安慰剂组以进一步明确。在本研究中，索利那新联合坦索罗辛治疗OAB效果更明显，与Kaplan等〔17〕以往在前列腺增生患者中得出的研究结论一致。在今后的研究中拟设立索利那新单独治疗组以进一步明确索利那新单药的治疗效果。本研究中，患者无1例因无法耐受的OAB而终止维持膀胱灌注化疗，说明索利那新治疗老年女性膀胱灌注后OAB效果确切。

在治疗有效的同时，两组膀胱癌复发率差异无统计学意义，说明该治疗并未改变肿瘤的生物学特性，是安全有效的治疗方法。而观察组更高的不良反应发生率在其他研究中也存在相同情况〔17,18〕。本研究中的不良反应均为轻度可耐受，无需特殊处置，进一步说明索利那新是一种安全有效的老年女性膀胱灌注后OAB的治疗方案。