癌症的认知与治疗

2019-01-10邓元慧王国强

张江科技评论 2018年6期

■文/邓元慧王国强

人类与癌症的斗争持续数千年，每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。

迄今为止，现代医学的发展依然有许多疾病尚未攻克，癌症就是其中一个强劲的“对手”。根据2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，2018年全球预计将有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例，而我国每天约有1万人确诊癌症，相当于平均每分钟就有7个人确诊癌症，癌症患病率处于国际中等偏上水平。这些数据足以说明癌症这个对手的“凶猛”，但人类从未因恐惧而停止过对癌症病因、病机和治疗方法的探索。

“众病之王”的发现与探索之路

●癌症不是一种现代病

考古学证明癌症很早就伴随着人类。到目前为止发现的可证明人类罹患癌症最久远的证据是一块170万年前的古人类脚骨骨肉瘤化石。2011年，科学家在对葡萄牙里斯本国家考古博物馆内一具生活在距今大约2250年、编号为M1的埃及男性木乃伊进行计算机X射线断层扫描（CT）和研究后，发现了人类患癌后软组织病灶的证据，这是迄今发现的最早的癌症患者之一。随着研究的不断深入，近年来，科学家还在其他木乃伊身上发现了宫颈癌、睾丸癌、结肠直肠癌以及白血病等多种癌症的踪迹。

人类很早就有对病症的文字记载。公元前2625年，埃及人在15张草莎纸上记载“乳房上鼓起的肿块，又硬又凉，且密实如河曼果，潜伏在皮肤下蔓延”，但关于如何治疗，只简单地写道“没有治疗方法”，这是人类关于乳腺癌最早的记录。“癌症”一词最早由“医学之父”——古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）提出。大约公元前400年，希波克拉底用希腊语的螃蟹“carcinos”和“carcinoma”形象化地描述了癌症的特征，即（癌）细胞异常失控，毫无规律地分裂生长，并向四周伸出侵袭其他组织的“蟹爪”。他还对多种癌症进行了描述，但由于当时希腊文化反对解剖尸体，希波克拉底对癌症的描述仅限于表皮可见的鼻腔癌、皮肤癌和乳腺癌。公元47年，罗马百科全书编纂者塞尔苏斯（Aulus Cornelius Celsus）第一次将希腊语“carcinos”翻译成了拉丁语“cancer”。

我国关于肿瘤的文字记载源于西周，由于尚无法区分肿瘤的性质，仅用“肿”来形容。汉文帝时，淳于意在其《诊籍》中详细记录了当时的一个胃癌病例，这是我国有据可查的最早的癌症病例。此后直到宋朝，中国人才对癌症有了更进一步的认知，东轩居士在《卫济宝书》中从中医外科的视角对乳腺癌等症的发病有了较为明确的描述，除了强调其与年龄的关系之外，还对精神因素颇为重视。之后，杨士瀛在《仁斋直指方论》中对癌症特征的描述已逐渐趋近于现代医学上“癌”的特征和临床表现。

●人类对癌症病因的认知

体液学说被用来解释癌症病因。受古希腊四元素学说的影响，希波克拉底认为，人体存在血液、黏液、黄胆汁和黑胆汁4种体液，它们在人体内失去平衡，是各种疾病的根源。受这种体液学说影响，古罗马医学家盖伦（Claudius Galenus）提出癌症是由于黑胆汁过剩引起的，而这种猜想在文艺复兴前被普遍接受，支配着整个西方古典医学。

文艺复兴的洗礼，让解剖学有了发展的机遇。近代人体解剖学创始人维萨里（Andreas Vesalius）未能通过解剖发现黑胆汁存在的证据，也没有人在本该充满“黑胆汁”的肿瘤组织中发现这种物质，使得希波克拉底和盖伦基于体液学说提出的癌症病因猜想逐渐被人们摒弃、遗忘。基于大量的解剖观察，淋巴液说取代了体液学说。淋巴液说认为，患者体内的淋巴液发酵变质，最后形成大小、密度以及酸碱度不同的癌，而视其对临近组织浸润程度的不同，有的癌可以通过手术摘除，有的则无法摘除。

进入19世纪，显微镜技术的改进使人类对疾病发生的认识不断深化，为细胞理论的建立奠定了基础，开启了科学研究肿瘤的时代。

癌症曾被误认为是一种传染病。17世纪中期，荷兰的两位医生分别发现，乳腺癌经常发生在同一个家庭的不同成员身上。他们认为，癌症具有传染性，建议将肿瘤医院建在郊区，远离人口密集的城镇，将癌症患者隔离起来，以防止传播。这使得1779年法国第一家肿瘤医院被迫从城区搬离。癌症是传染病的观点曾风靡一时，至今仍有人认同这一观点。

癌也是一种细胞。进入19世纪，显微镜技术的改进使人类对疾病发生的认识不断深化，为细胞理论的建立奠定了基础，开启了科学研究肿瘤的时代。1838年，德国病理学家穆勒（Johannes Müller）提出了癌组织由细胞而非淋巴液组成，认识到癌是一种细胞病变，颠覆了肿瘤的淋巴液学说。但是，他认为癌细胞并非起源于正常细胞，而是正常组织间生出的一种“芽胚”结构。他的学生，细胞病理学创始人魏尔啸（Rudolf Virchow）则系统地论述了细胞病理学理论，提出“所有细胞都来源于先前存在的细胞”，所有的疾病包括癌症都是细胞疾病，并提出了癌症慢性刺激学说，但他错误地认为肿瘤像体液流动一般播散。

癌症曾被认为可由病毒诱发。1911年，美国科学家、诺贝尔奖获得者劳斯（Francis Peyton Rous）从鸡可移植性肿瘤（劳斯肉瘤）中分离出一种能够导致正常鸡产生类肉瘤的病毒，开创了肿瘤病毒理论。直到20世纪70年代，医学领域的学者仍普遍相信，致癌病毒是通过将其基因信息沉积在被感染细胞的染色体中导致癌症发生，并纷纷加入了寻找致癌病毒的研究竞赛。直到1978年，临床统计证明，在欧洲和北美洲，研究者设想的、可能引发癌症的超过95%的病毒与癌症的发生根本就没有关系，而与癌症发生有关的、剩下的不到5%的病毒，只不过是一些特殊癌症的“诱发因子”或者“辅因子”，并不是直接致癌的因素，其中包括EB病毒、乙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、T细胞白血病病毒等。至此，寻找癌症病毒的研究热潮才冷却下来。

癌症是由基因突变导致的。随着遗传物质和DNA双螺旋结构等研究不断取得突破，癌症发病因素的研究逐渐深入到生物大分子结构和功能水平上。1976年，美国科学家、诺贝尔奖获得者毕晓普（John Michael Bishop）和瓦默斯（Harold Eliot Varmus）发现，正常细胞含有原癌基因，其受到干扰后产生癌基因，提出了癌症来自原癌基因的科学结构改变，这是人类在癌症发病原因研究过程中里程碑式的发现。随着人类基因组计划的启动，1994年以后科学家又陆续发现了多种抑癌基因、细胞的自杀基因和DNA修复基因等，逐渐发展出了有关癌症发生和发展的新的基因理论。科学家对癌细胞基因突变方式和原因的复杂性有了更深入的了解，知道了基因突变不但能够使原癌基因变成癌基因，也能够造成抑癌基因丢失从而致癌；突变不一定发生在癌细胞基因组的编码区，它们更多地发生在庞大的非编码区，而科学家对这部分突变的研究才刚刚开始。

人类与癌症的不懈抗争史

●人类对癌症的早期治疗

各个文明时期，都有用植物、矿物等药物来治疗癌症的记载，如在希波克拉底和盖伦的体液学说广为流传的时期，医生常根据患者的4种体液平衡状态不同，采用饮食、放血、使用泻药等方法治疗。美国医学史专家奥尔森（James Olson）曾评论道：“为了治愈癌症，古人尝试了无数的药剂、植物提取物和药物组合，但无一奏效。”因此，在很长的历史中，癌症都被认为是不可治愈的疾病，并被看作是神灵的诅咒。这种观点在文化上的影响十分深远，甚至到了今天，仍有许多人认为所有癌症都是不治之症，或者认为得癌症是报应，难以启齿。

●手术开启了癌症治疗的大门

人类很早就开始尝试手术疗法。公元前440年左右，希腊历史学家希罗多德（Herodotus）在《历史》一书中记载了波斯皇后阿托莎治疗乳腺癌的“手术”经过：阿托莎的乳房上有一块流血的肿块，可能是由一种特别恶性的炎性乳腺癌造成的，一名叫德摩西迪斯的希腊奴隶胆子比较大，成功说服阿托莎，为她做了乳房肿块切除术。

解剖学为我们描绘了人体的蓝图，使外科医生能够按图索骥，运用手术刀修理人体的“故障”。1786年，著名的英国外科医生亨特（John Hunter）收治了一例肿瘤患者。亨特注意到患者腿上的肿瘤“如骨头般坚硬”，且“发展迅速”，于是为患者进行了截肢手术。但是，手术7星期后，患者去世。通过解剖，亨特在死者的肺部发现了与腿部肿瘤类似的转移肿瘤。亨特说：“如果肿瘤不仅是可动的，而且可以自然地分开，那么就可以安全地摘除。但是，手术需要非常谨慎，要确定这些继生肿瘤是否都在手术刀可及的范围，因为我们很容易被骗。”虽然表述尚属粗糙，但亨特已经开始为肿瘤进行“分期”了。亨特认为，只有可移动的肿瘤（即早期的原位癌）才值得做切除手术，对于晚期形态的肿瘤，只能“遥表同情”。

麻醉技术和灭菌技术极大地促进了肿瘤手术治疗的发展。1894年，作为最早掌握麻醉技术的外科医生之一，美国约翰·霍普金斯医院的第一任外科主任霍尔斯特德（William Halsted），创立了乳腺癌根治术。他相信，只要能彻底切除癌症组织和周边组织，就能挽救患者。于是，霍尔斯特德通过对乳腺进行局部广泛切除并对区域性淋巴结进行“清扫”，提高了乳腺癌的治愈率。这种方法在今天仍然被广泛用于乳腺癌的治疗中，同时也奠定了肿瘤外科的治疗原则，即肿瘤连同周围组织及区域淋巴结的广泛切除，进而也促使肿瘤的手术治疗方式逐步从单纯肿瘤切除发展到肿瘤整块切除根治术。肿瘤整块切除根治术挽救了不少原先认为患上“绝症”的恶性肿瘤患者。20世纪50年代以后，对恶性肿瘤的治疗已逐步从肿瘤整块切除根治术发展为功能保全肿瘤根治术，这为现代肿瘤外科医学的发展奠定了基础。

然而，20世纪40至50年代，肿瘤整块切除根治术的范围被一些医师无限制扩大，发展了超根治手术。但是，实践证明单纯扩大手术范围增加了并发症和死亡率，并不能增加疗效。美国哥伦比亚大学的外科医生奥金克洛斯（Hugh Auchincloss）曾激烈地抨击当时外科医生的普遍做法：“我们那些挥舞着手术刀、承诺一劳永逸地解决癌症问题的同行们，从来没有认真想过，一个残缺不完整的、几乎丧失全部功能的躯干在未来的时间里对一个幸存的患者到底意味着什么。在疯狂地开展切除竞赛和坐等肿瘤在不知什么时间、不知什么地方重新冒出来之外，我们难道就没有更好的事情可以做吗？”50年代以后，对恶性肿瘤的治疗已逐步从肿瘤整块切除根治术发展为功能保全肿瘤根治术，主要通过术前、术后的放疗控制以缩小肿瘤的切除范围，再加以手术修复，尽最大可能保全器官生理功能，这也为现代肿瘤外科医学的发展奠定了基础。

●放疗和化疗推动了癌症治疗的第一次革命

X射线的发现开启了放射治疗的大门。1895年，德国物理学家伦琴（Wilhelm Röntgen）首先发现了X射线的存在。1898年，居里夫妇发现了放射性元素镭，为放射性治疗奠定了基础。1928年，200千伏深部X射线机的问世并成功治愈了头颈部肿瘤，标志着放射性治疗正式开启。1951年，第一台远距离钴60治疗机在加拿大问世，这是第一个有效的非手术癌症治疗方法。此后，外科医师不再独立进行治疗，转而与医院里的放射专家一起合作进行治疗，也使得癌症患者能获得更加完备的治疗。

在放疗技术发展的过程中，化学家开始尝试用化学合成物质治疗癌症。在第一次世界大战和第二次世界大战期间，芥子气曾被应用于战场。当时的医生注意到芥子气能使人体白细胞数量直线下降，于是科学家开始论证这样一种可能性：既然芥子气可以降低白细胞数量，那么它是否能抑制白血病或淋巴癌患者体内疯长的白细胞。不过结果令人遗憾，芥子气本身对癌症没有什么疗效。经过不断的试验，1943年美国耶鲁大学的药理学家吉尔曼（Alfred Gilman）和古德曼（Louis Goodman）采用氮芥成功进行了淋巴瘤治疗的临床试验，揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。随后，科学家通过不断地试错、验证，形成了联合化疗法，即对多种化疗药物进行混合搭配，以获得最大的效果。20世纪60年代，化疗取得了重大进展，其被证明可治愈霍奇金淋巴瘤以及儿童急性髓细胞白血病，并能有效控制许多其他癌症。尽管放疗和化疗都是全身治疗，对于患者来说具有非常大的副作用，但直到20世纪末，手术、放疗和化疗依然被认为是癌症治疗最重要的“三板斧”。

●靶向药物发起了癌症治疗的第二次革命

DNA双螺旋结构的破解，拓宽了人类对生命的认知，许多疾病都在基因层面找到了突变基因，癌症也不例外。科学家开始猜测，既然癌细胞是因为基因突变而产生的，那么是否可以针对突变位点进行针对性的治疗？在此之前，无论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准地杀死癌细胞，大量的正常细胞也在治疗的过程中被杀死，于是靶向药物应运而生。

靶向药物又被称作生物导弹，药物进入体内会特意地选择致癌位点相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。1987年，科学家首次确定了表皮生长因子受体对非小细胞肺癌的生长和扩散的重要作用。1997年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个分子靶向治疗药物——利妥昔单抗，用于对其他治疗无效的B细胞非霍奇金淋巴瘤的适应证，此后靶向药物就成了癌症治疗药物研究的热点，不断有新的靶向药物诞生并应用于临床。2013年，美国国家癌症研究所的科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库，为研究者研究靶向药物提供了最全面的数据库。

但是，伴随着分子靶向药的诞生，靶向药物的弊端也逐步凸显。靶向药物由于过于精准地瞄准靶点基因，一旦靶点基因发生突变，靶向药物就会失去作用。很多癌症患者在经过分子靶向治疗之后几年内，都会出现耐药情况，这将使患者的癌症进一步恶化。此外，靶向药物的研发时间长、成本高、价格昂贵，并非所有癌症患者都能承受。当科学家发现靶向药物的弊端，而且暂时无法战胜所有的癌症时，人体内的天然抗癌战士——免疫系统引起了他们的关注，并逐步成为研究的焦点。

●免疫治疗——癌症治疗史上的第三次革命

肿瘤免疫治疗起源于19世纪末期，但在近30年才得以快速发展。1893年，美国纽约外科医生科利（William Coley）意外发现有一个患者左面颊部长了一个鸡蛋大小的肉瘤，虽然手术切除了两次，但仍然在左耳后出现约11厘米像葡萄串的复发肿瘤，并且术后的伤口迟迟不能愈合。更糟糕的是，患者伤口出现化脓性链球菌感染，反复伴随高热。就在医生束手无策、患者绝望之时，肉瘤竟然奇迹般缩小直至消退。这一特殊的病例引起了科利的兴趣，他意识到也许这个感染能够通过唤醒免疫防御治疗肿瘤。于是，他提取患者链球菌脓肿进行培养，再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。随后，科利开始利用灭活细菌进行试验，最终他确定了最佳的方案：使用灭活的酿脓链球菌和黏质沙雷菌混合物，这就是著名的科利毒素。虽然科利毒素因受制于不良反应、疗效等原因没能发展到今天，但不可否认，科利的研究打开了肿瘤免疫治疗的新篇章。

经过了长达半个世纪的沉寂，20世纪50年代末期，澳大利亚免疫学家伯内特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫监视理论”，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除，这为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。40多年后，2002年美国肿瘤生物学家施赖伯（Robert Schreiber）提出了“肿瘤免疫编辑理论”，指出免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，还具有促进肿瘤生长的作用，免疫系统与肿瘤的相互关系分为“清除、均衡、逃逸”三个阶段。这不仅完善了肿瘤免疫治疗的理论体系，更重要的是为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

近年来，肿瘤免疫治疗被学术界认为是癌症治疗史上的第三次革命，其应用与效果是其他治疗方法无法比拟的。

1984年，美国国家癌症研究所的罗森堡（Steve Rosenberg）首次应用大剂量淋巴因子活化的杀伤细胞/白介素-2治愈了一名转移性黑色素瘤患者，开创了细胞因子和细胞过继免疫治疗的先河。1991年，美国斯坦福大学医学院首次报道了细胞因子激活的杀伤细胞（CIK）技术抗肿瘤的疗效评估，这才真正使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法。此后，在CIK技术的基础上，衍生出了很多类似的技术，如DC-CIK、CIK-NK技术等。1997年，世界上第一个治疗肿瘤的单克隆抗体药物——利妥昔单抗，被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤，随后，越来越多的单克隆抗体药物走向临床。2010年后，FDA先后批准了首个治疗前列腺癌的树突状细胞Sipuleucel-T疫苗、首个免疫检查点抑制剂（anti-CTLA-4单抗，Ipilimumab）、PD-1抗体 Keytruda和 Opdivo、PD-L1单抗 Tecentriq、CAR-T细胞治疗Kymriah和Yescarta等上市。截至2016年底，FDA已先后批准了约50种抗体药物上市，这一系列令人瞩目的成果反映了肿瘤免疫治疗已真正成为全球研发的热点。同时，肿瘤免疫治疗在临床上也取得了显著效果。2012年，美国宾夕法尼亚大学教授朱恩（Carl June）使用第二代CD19 CAR-T细胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7岁女孩，引起了全球轰动。2015年，美国前总统卡特宣布其肿瘤被PD-1抗体Keytruda治愈。

近年来，肿瘤免疫治疗被学术界认为是癌症治疗史上的第三次革命，其应用与效果是其他治疗方法无法比拟的。它主要有三个方面的优势：一是治疗时期范围更广，能治疗已经广泛转移的晚期癌症，特别是对于部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果；二是预后好、“生存拖尾效应”显著，响应免疫治疗的患者有很大机会能够高质量长期存活，这是与化疗、靶向药物最大的区别；三是免疫治疗是广谱型的，可以治疗多种不同的癌症，使异病同治成为现实。2011年，《自然》杂志发表了一篇名为《免疫治疗的时代已经到来》的文章。2013年，《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首。2018年的诺贝尔生理学或医学奖更是授予了美国科学家艾利森（James Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”上所做出的开拓性贡献。

人类为应对病痛与死亡，动员了感性与理性、个人与群体，每一次斗争的胜利和认识的深化都伴随科学技术的发展。癌症的认知经历了从宗教混沌，到细胞病毒，再到癌症基因；治疗手段也经历了从手术、放疗和化疗，到分子靶向药物，以及细胞免疫治疗，人类与癌症的斗争持续数千年。没有谁能准确预测癌症的终点，但我们坚信科技的进步将最终使“谈癌色变”成为历史。

癌症认知与治疗大事记

公元前2625年

埃及人在15张草莎纸上记载了关于乳腺癌最早的记录。

公元47年

罗马百科全书编纂者塞尔苏斯第一次使用了“cancer”一词。