何芳 王红梅 贾保昌 王雪军 综述 张伟军 审校

头颈部恶性肿瘤约占全身肿瘤的19.9%～30.2%，发病率位居所有恶性肿瘤的第6位，90%以上病理类型为鳞状细胞癌。头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的治疗以手术为主，早期病例可以通过单纯手术切除或放疗达到治愈，中晚期病例采用手术联合放疗或化疗，可达到较好疗效。然而，大部分头颈部肿瘤患者就诊时已处于局部晚期（Ⅲ～ⅣB 期）或晚期，可能已丧失手术机会，只能选择以放化疗为主的综合治疗［1-3］。此外，接受标准治疗（手术和放疗）后的局部晚期患者约40%～60%会出现局部复发或远处转移，此时联合化疗可以延缓肿瘤进展，延长患者生存时间［4-5］。鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）对放疗较为敏感，早期鼻咽癌可以通过单纯放疗治愈，局部晚期鼻咽癌主要采用以放化疗相结合的综合治疗，可以达到较好的总体生存。复发或远处转移仍然是导致局部晚期鼻咽癌（locally advanced nasopharyngeal car⁃cinoma，LA-NPC）患者治疗失败的主要原因之一。大量临床研究表明，诱导化疗可以潜在的提高头颈部肿瘤的局部控制率或无远处转移率。无论是HNSCC还是NPC，TPF 方案（紫杉醇类、顺铂及5-氟尿嘧啶）的疗效明显优于传统的PF 方案（顺铂加5-氟尿嘧啶）［6-7］；同步放化疗在头颈部肿瘤治疗中已经获得肯定疗效，TP方案是HNSCC同步放化疗的推荐使用方案［8］；而对于手术不可切除、复发或转移的头颈部肿瘤患者，紫杉醇联合铂类及其他化疗药物的治疗方案也可使其生存获益［4-5］。因此，紫杉醇和多西他赛等紫杉醇类药物是头颈部肿瘤化疗中重要的常用化疗药物。但是，紫杉醇类药物给患者带来的严重不良反应也是导致治疗中断、影响后续治疗的主要原因。

传统的溶剂型紫杉醇溶解度较差，必须以聚氧乙烯蓖麻油或聚山梨醇酯等作为助溶剂，在输注过程中，这些溶剂增加了过敏反应和其他溶剂相关毒性的发生率。因此，患者通常在化疗前需接受皮质类固醇和抗组胺治疗等预处理，使得实际临床操作更为繁琐，同时增加患者的治疗风险。用于包装的PVC袋或管道也可能被这些溶剂所溶解，进一步增加不良反应的发生率。此外，聚氧乙烯蓖麻油为溶剂的紫杉醇在血液循环中以胶束的形式存在，减少紫杉醇的游离浓度，导致其非线性药代动力学特征，大幅降低紫杉醇的抗肿瘤效应。然而，白蛋白结合型紫杉醇克服以上缺陷，在不良反应、安全性及有效性等方面明显优于传统的溶剂型紫杉醇。大量随机临床试验证明白蛋白结合型紫杉醇单独或联合VEGF、EGFR 单克隆抗体和（或）其他细胞毒药物在多种恶性肿瘤中的抗肿瘤效应，包括头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌［9］、胰腺癌［10］、乳腺癌［11］、卵巢癌［12］等恶性肿瘤。目前，白蛋白结合型紫杉醇已被美国FDA 批准用于非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌的一线治疗，我国国家食品药品监督管理总局批准用于联合化疗失败的转移性乳腺癌及辅助化疗6 个月内复发的乳腺癌。目前，国内外学者已对白蛋白结合型紫杉醇用于局部晚期/晚期头颈部肿瘤的治疗进行了多项临床研究，本文将对这一领域的最新研究进展进行综述。

1 白蛋白结合型紫杉醇

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型紫杉醇制剂，是白蛋白与紫杉醇的复合物，易溶于生理盐水，旨在克服传统溶剂型紫杉醇带来的溶剂相关毒性，减少化疗过程中过敏反应发生率及简化化疗前预处理等步骤。周围神经病变、中性粒细胞减少等治疗副作用是紫杉醇的主要剂量限制毒性，可能会影响紫杉醇的治疗强度。白蛋白作为人体疏水性分子的自然载体，经疏水键与紫杉醇连接以暴露出更多的药物游离部分，白蛋白与肿瘤血管内皮细胞上的gp60受体结合，激活细胞膜上的糖基蛋白caveolin-1，后者直接参与药物的经膜细胞转运，在caveolin-1的帮助下白蛋白结合型紫杉醇通过胞吞作用从血液循环运送至组织间隙，使得药物在肿瘤组织蓄积，增加紫杉醇在肿瘤细胞中的分布，提高了药物吸收及利用率，使得紫杉醇的抗肿瘤效应发挥到最大［13］。同时白蛋白紫杉醇的最大血药浓度是传统溶剂型紫杉醇的6.5倍，达到最大血药浓度所需的时间更短，在血浆清除率和分布体积上明显优于传统溶剂型紫杉醇。且白蛋白作为载体并不影响紫杉醇的代谢，不易通过正常组织细胞的血管壁，减少紫杉醇对正常细胞的毒性，降低了周围神经病变、中性粒细胞减少等不良反应的发生率［14］。白蛋白紫杉醇在肿瘤微环境的药物浓度的累积可能与富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）有关。SPARC是一种与肿瘤转移密切相关的胞外基质糖蛋白，可通过调控细胞内信号通路，在肿瘤发生过程中起到复杂作用。SPARC能特异性地吸附与白蛋白结合的药物，并聚集在肿瘤细胞周围，从而提高局部药物浓度，增强对肿瘤的杀伤能力［15］。目前在黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤中发现这种蛋白具有高表达现象。一项关于头颈部肿瘤的回顾性分析表明，肿瘤患者中SPARC 阳性表达的患者获得的缓解率更高［16］。另一项白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的临床试验也发现，SPARC高表达的患者生存获益更高，提示白蛋白结合型紫杉醇的疗效可能与肿瘤组织内SPARC 的表达有关。SPARC或可作为一种新的生物标志物用于预测含白蛋白结合型紫杉醇化疗方案。

2 白蛋白结合型紫杉醇在头颈部恶性肿瘤治疗中的研究现状

2.1 白蛋白结合型紫杉醇用于诱导化疗方案治疗LA-HNSCC

国外应用白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期头颈部肿瘤相对国内较早，多项临床研究证明白蛋白结合型紫杉醇应用于头颈肿瘤诱导化疗（induction chemo⁃therapy，IC）的可行性。Loong等［17］开展的一项Ⅰ期临床试验评估了白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-flurouracil，5-FU）（APF 方案）作为IC 序贯同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治疗局部晚期口咽鳞癌患者的安全性和有效性，并将此方案中的A、P、F剂量作为Ⅱ期临床研究的推荐剂量。该研究APF方案中白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2d1、8给药、顺铂75 mg/m2d1和5-FU 1 000 mg/（m2·d）96 h 持续给药，3 周方案，3 个周期化疗后进行CCRT。虽然此研究发表时中位无进展生存期（pro⁃gression-free survival，PFS）和总生存期（overall surviv⁃al，OS）尚未达到，但预计APF的1年PFS率和OS率分别为79%和86%，并不低于在TAX324研究［1］（使用多西他赛联合顺铂和5-FU）中相应的1年PFS 率和OS率（63%和80%），研究中患者出现3 级或4 级中性粒细胞减少症（23%vs.83%）和发热性中性粒细胞减少症（6%vs.12%）的患者比例均低于TAX324 的TPF组。而在此Ⅰ期临床研究前，Adkins等［18］已进行一项Ⅱ期临床研究，证明在LA-HNSCC 中联合白蛋白结合型紫杉醇具有良好的抗肿瘤效果。该研究探索以ACPF 方案（白蛋白紫杉醇、西妥昔单抗、顺铂及5-FU）为诱导联合顺铂同步放化疗的有效性和可行性，研究主要终点为2个周期ACPF方案后原发肿瘤的完全缓解（complete remission，CR）率。共纳入30 例患者，其中22例为T3/T4期肿瘤原发灶较大的患者。结果显示，29 例患者完成3 个ACPF 周期，26 例患者按照方案完成放疗，27 例可评估患者中有22 例接受3个周期的顺铂同步放化疗。2个周期ACPF方案化疗后原发灶CR率为53%，总有效率为100%。预计的2年OS 率和PFS 率分别为84%和65%。证明ACPF 诱导方案对LA-HNSCC作用的CR率高，即便是在体积较大的肿瘤中，也不会影响后续CCRT的进行。该研究还观察到，试验患者肿瘤细胞的SPARC 表达与原发肿瘤客观缓解率呈反比，造成此结果的原因尚不清楚，但研究者猜测这可能与肿瘤细胞内累积的白蛋白紫杉醇量有一定关系。

Schell 等［19］对比了以白蛋白紫杉醇或多西他赛为基础的诱导化疗治疗LA-HNSCC 的疗效。研究中30例患者采用ACPF方案（含白蛋白紫杉醇），38例患者采用TCPF 方案（含多西他赛），3 个周期诱导化疗后两组均采用顺铂同步放化疗。结果显示，ACPF 方案和TCPF方案的2年疾病特异生存率（disease specif⁃ic survival，DSS）分别为96.7%和77.6%（P=0.000 4），两组结果具有显著性差异；特别是对HPV 阳性的患者，ACPF方案和TCPF方案的2年DSS分别为100.0%和74.6%（P=0.001 9），2年OS 率分别为94.1%和74.6%（P=0.013），差异均具有统计学意义（在HPV阴性的患者中ACPF方案与TCPF方案差异无统计学意义），证明在LA-HNSCC患者（尤其是HPV阳性患者）的诱导化疗中，白蛋白紫杉醇的效果优于多西他赛。

以上研究包含Ⅰ、Ⅱ期和设有对照组的临床研究，均证明含白蛋白紫杉醇的联合诱导方案对局部晚期HNSCC 患者是可行的，且对比含多西他赛的联合诱导方案不良反应更小，安全性更高，可以进行白蛋白结合型紫杉醇用于诱导方案序贯同步放化疗治疗局部晚期头颈部肿瘤的研究。

2.2 白蛋白结合型紫杉醇+西妥昔单抗±顺铂联合同步放疗治疗LA-HNSCC

在同步放射治疗方面，Fury等［20］认为紫杉醇类药物对HNSCC 具有放射增敏作用，与其他紫杉醇类药物相比，白蛋白结合型紫杉醇具有一定的治疗优势。其为探索白蛋白结合型紫杉醇+西妥昔单抗联合同步调强放射治疗（intensive modulated radiation radiotherapy，IMRT）在Ⅲ～ⅣB期HNSCC患者治疗中的最佳推荐剂量，进行一项Ⅰ期临床试验。患者接受白蛋白结合型紫杉醇每周方案（白蛋白紫杉醇爬坡剂量梯度分别为30、45、60 和80 mg/m2剂量水平）配合标准西妥昔单抗［450 mg/m2初始负荷剂量，随后为250 mg/（m2·w）］和IMRT（DT 70 Gy）。结果显示，入选25 例符合条件的患者中，原发肿瘤部位位于口咽19例，喉咽2例，口腔和上颌窦各1例，最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）超过DL4（80 mg/m2）；5例可评估患者中3例出现剂量限制毒性（dose-limit⁃ing toxicities，DLTs）（3 级神经病、3 级脱水、3 级黏膜炎和3级贫血）；6例DL3［60 mg/（m2·w）］患者中，仅1例DLT（3级室上性心动过速），即MTD。23例评估患者中，最常见的3～4 级不良反应为淋巴细胞减少（100%）、功能性黏膜炎（65%）、咽喉/口腔疼痛（52%）。虽然仅从Ⅰ期临床试验中无法得出疗效优劣的结论，但值得注意的是，该研究获得的白蛋白结合型紫杉醇的MTD 为60 mg/（m2·w），对比目前在头颈肿瘤治疗中传统溶剂型紫杉醇MTD 30～40 mg/（m2·w），白蛋白结合型紫杉醇的MTD 是传统溶剂型紫杉醇MTD的1.5～2.0倍［21］。另外，该研究中位随访时间为33个月，2年无失败生存率（failure-free survival，FFS）为65%，2年OS 率为91%，此结果与同一机构进行的接受西妥昔单抗+IMRT 方案治疗患者的研究结果［22］（2年FFS为45%，2年OS率为67%）相对比，白蛋白结合型紫杉醇的加入使得患者生存获益明显改善，此临床试验结果为继RTOG 0522 研究［2］取得阴性结果后的Ⅲ～ⅣB期HNSCC 患者的治疗研究提供了一个新思路。RTOG 0522 研究是对Ⅲ～ⅣB 期HNSCC 患者应用西妥昔单抗+顺铂+同步放疗的一项Ⅲ期临床试验，该研究并未得出在西妥昔单抗联合放疗的治疗方案中加入顺铂可以提高疗效的结论。而在RTOG 0234［23］Ⅱ期随机对照研究中，西妥昔单抗联合多西他赛对比西妥昔单抗联合顺铂并同时给予术后放疗，2年OS 率（79%vs.69%）和2年FFS（66%vs.57%）相比，虽然西妥昔单抗+多西他赛组在数值上优于对照组，但是两组的差异无统计学意义，提示应进一步研究白蛋白结合型紫杉醇与西妥昔单抗+IMRT的联合方案，也证明了白蛋白结合型紫杉醇应用于头颈部肿瘤诱导化疗具有前景和探索意义。

Chun等［24］进行一项ACP方案（白蛋白紫杉醇、西妥昔单抗和顺铂）联合同步放疗治疗LA-HNSCC 的Ⅱ期临床试验。该研究中白蛋白紫杉醇的使用剂量为20 mg/（m2·w），为参考第一阶段研究［20］结果确定。34例患者的治疗结果分析显示，预计2年PFS率为60%，2年OS率为68%，与RTOG 05228数据接近（PFS率为50%～70%），说明ACP方案化疗+同步放疗治疗LA-HNSCC是可行的。此临床试验证明ACP方案联合同步放疗中白蛋白紫杉醇的剂量20 mg/（m2·w）是安全的，或可作为将来头颈部或其他部位转移性肿瘤联合治疗方案中白蛋白紫杉醇的参考剂量。

2.3 白蛋白结合型紫杉醇治疗复发、转移或手术不可切除的头颈部肿瘤

对于局部复发、转移或手术不可切除的头颈部肿瘤患者，目前可用的系统治疗方案疗效仍不理想［25］，因此对于这部分患者迫切需要新的更有效的化疗方案。Ley 等［26］研究白蛋白结合型紫杉醇对紫杉醇耐药的转移或复发头颈部肿瘤（recurrent/meta⁃static，RM-HNSCC）患者是否存在临床获益。试验对12 例紫杉醇单药治疗后产生紫杉醇耐药的RM-HN⁃SCC 患者进行分析，其中大多数患者（9例）接受过三线或三线以上的治疗方案，所有患者均为铂类耐药患者，其中10 例（83%）为西妥昔单抗耐药患者。该研究中所有RM-HNSCC患者在以聚乙烯蓖麻油为助溶剂的紫杉醇、多西紫杉醇或两者治疗后均出现进展。在之前的紫杉醇方案治疗后，4 例（33%）患者部分缓解（partial remission，PR），3 例疾病稳定（stable disease，SD），5 例（42%）疾病进展（progressive dis⁃ease，PD），中位进展时间（time to progression，TTP）为1.7（0.7～9.0）个月。从最后一次聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗至第一次白蛋白结合型紫杉醇的中位间隔时间为3（0.7～31.3）个月，使用白蛋白结合型紫杉醇治疗后（每3 周给药1 次，疾病进展后改为每周给药1次），2 例患者（17%）达到PR，5 例患者（42%）病情得到控制（PR和SD）。白蛋白结合型紫杉醇组中位TTP为2.1（0.6～6.2）个月，中位总生存期为4.9（1.9～13.5）个月。虽然该研究样本量较少，给药方式对疗效的影响不确定，但白蛋白结合型紫杉醇在部分耐受紫杉醇的RM-HNSCC患者中可以观察到一定临床疗效。这一探索性观察的结果值得在前瞻性研究中进一步验证。对于手术不可切除头颈部肿瘤，Weiss等［27］希望可以找到一种更高效、低毒、可行性更好的TPF替代诱导方案，研究了以白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂、西妥昔单抗为诱导方案治疗N2b期及以上淋巴结转移或手术不可切除的HNSCC，结果证明使用该方案序贯顺铂同步放化疗具有良好的可行性和耐受性。

2.4 白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗局部晚期期/晚期NPC

在评价白蛋白结合型紫杉醇/顺铂联合放疗治疗LA-NPC 方面，Ke 等［28］以客观缓解率（objective re⁃sponse rate，ORR）为主要终点进行Ⅱ期临床试验，观察以白蛋白结合型紫杉醇/顺铂为诱导联合CCRT 治疗LA-NPC的安全性和有效性。该研究为开放、单臂的Ⅱ期试验，共入组36 例LA-NPC 患者，每个周期d1、28 静脉接受白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2和顺铂80 mg/m2治疗，未提前使用糖皮质激素及抗组胺药物等预处理，采用3 周方案，共2 个周期，d43 开始行顺铂同步放化疗，顺铂同期化疗共2 个周期（d43、64），方案为顺铂80 mg/m2。放疗采用IMRT 技术，放疗方案参考RTOG 指南。从治疗第1 周至最后1 周，根据NCI-CTCAE v4.0，每周对急性不良事件（acute adverse event，AEs）进行评估。结果显示，入组36 例患者总体ORR 为100%，3年PFS 率为86.1%，3年OS率为91.7%。诱导化疗中，3/4 级的急性AEs 以中性粒细胞减少（8.6%）和恶心（8.6%）最常见，同步放化疗中血小板减少和白细胞减少的发生率分别为34.3%和28.6%，此为传统紫杉醇加顺铂方案中最常见的不良反应。除诱导化疗期间的血液学毒性外，该研究无其他4级或更高毒性的报道。因此，白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂作为IC方案在LA-NPC 中显示出良好的抗肿瘤效果，耐受性好。但该研究为单臂研究，尚不能得出白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂优于其他诱导化疗方案的临床疗效及不良反应更低的结论。

Huang 等［29］进行一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，以确定白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗转移性鼻咽癌的MTD。此为单中心、单臂、非随机、开放的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。共设3 个剂量组，第1 组：d1 静脉注射白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2；第2组：d1、8静脉注射白蛋白结合型紫杉醇140 mg/m2；第3 组：d1、8、15 静脉注射白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2。患者每个治疗周期为21 d。每组均于d1 静脉注射顺铂75 mg/m2。治疗持续4～6 个周期，或直至发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。若某一组中超过1/3 的患者经历了剂量限制毒性（dose limited toxicity，DLT），则前一组中使用的剂量被认为是MTD。结果显示，计划纳入69例患者，每组23例，其中64例符合疗效分析，67例符合安全性分析。第1 组2 例DLTs（4 级发热性中性粒细胞减少1例，3级肌肉疼痛1例），第2组未发生DLTs，第3 组2 例（均为3 级疲劳）。3 组患者均未达到MTD。PR 42 例，SD 15 例，PD 7 例，总缓解率为66%，中位PFS 为9 个月（95%CI 6～12 个月）。在安全性方面，≥3级的不良反应事件以血液学为主。3组患者在疗效和安全性方面均无显著性差异，提示白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂治疗转移性鼻咽癌是一种高效、低毒性的治疗方案，值得在晚期鼻咽癌的治疗中进一步研究。

3 小结

结合目前临床研究综合分析，白蛋白结合型紫杉醇在局部晚期/晚期头颈部肿瘤的治疗中取得较为满意的疗效。白蛋白结合型紫杉醇以其独特的抗肿瘤机制增加肿瘤细胞内紫杉醇浓度和摄取率，提高药物吸收及利用率，同时降低了对正常细胞的细胞毒性和溶剂型诱导的毒性，在提高有效性的同时兼顾毒性小的优点。其与传统溶剂型紫杉醇类药物相比，无需预处理，临床应用安全性高且耐受性好，与铂类、5-FU 及西妥昔单抗等抗肿瘤药物用于头颈部肿瘤在诱导、同期或辅助性的联合化疗方面均取得较好的临床疗效［30］。虽然目前进行的大部分是Ⅰ、Ⅱ期临床研究，缺乏大型的前瞻性Ⅲ期随机对照研究来证明白蛋白结合型紫杉醇对比传统溶剂型紫杉醇类的疗效，但基于现有的临床研究可以预测未来的Ⅲ期临床试验中白蛋白结合型紫杉醇在局部晚期/晚期头颈肿瘤中的疗效。同时，SPARC 能否作为一种新的生物标志物用于预测含白蛋白结合型紫杉醇化疗方案的有效性，也是需要进一步探讨并验证的问题。鉴于头颈部肿瘤治疗的复杂性及难治性，白蛋白结合型紫杉醇能否成为更有效的替代方案从而为局部晚期/晚期头颈部肿瘤患者带来新的治疗希望，需要未来更多的Ⅲ期临床研究进一步证明。