李艾青 龚雪 林静芳 周东洪桢

随着免疫性中枢神经系统疾病研究的快速发展，癫痫与免疫因素的关系成为一个研究新热点，目前“免疫性”已被正式列为癫痫病因，进而逐渐提出自身免疫性癫痫（autoimmune epilepsy，AE）的概念并被癫痫学界认可[1]。虽然AE在人群中患病率、诊断标准、治疗指南方面尚无定论，但近年来国内外发布的文献为AE流行病学的发展、临床诊疗方案的选择提供了更多的证据，同时也提出了一些新的观点。本文将从AE概念的确立及分类，流行病学、诊断、治疗研究新进展做一综述，旨在加深神经科医生对AE的认识。

1 自身免疫性癫痫概念的确立与分类

上世纪六十年代人们注意到免疫炎性机制参与癫痫的发病，如婴儿痉挛症、获得性失语综合征等，均以免疫治疗为一线治疗[2]。2002年Levite在日内瓦举行的国际自身免疫大会上首次提出AE的概念，并将一系列免疫细胞或自身抗体介导的癫痫称之为AE[3]，并在同年Nat Immunol正式发表了关于AE的内容，并指出这是癫痫病学史上革命性的历史事件[2]。2014年有学者提出对于检出抗神经元抗体、合并有自身免疫性疾病或免疫调节治疗有效的癫痫患者均怀疑为AE[4]。2017年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）正式将“免疫性”列为癫痫的六大类病因（结构性、遗传性、感染性、代谢性、免疫性、未知）之一，根据ILAE2017年癫痫的分类，AE主要指一些病因可归于自身免疫介导的中枢神经系统炎症，或者以癫痫作为核心症状的免疫疾病[1]。

根据目前文献的观念来看，AE可分为：①系统性自身免疫性疾病合并癫痫发作[4-5]：包括系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病合并癫痫等。②神经系统抗体阳性合并癫痫发作[6-7]：包括抗电压门控钾离子通道（voltagegated potassium channel，VGKC）、 抗谷氨酸脱羧酶 65（glutamic acid decarboxylase65，GAD65）。③自身免疫性脑炎相关性癫痫[1]：包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor-antibodies，NMDAR）脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活 1蛋白 （leucine-rich glioma nactivated l，LGll）脑炎、抗 γ-氨基丁酸 B型受体 （γ-aminobutyric acid，GABAbR）脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体 （α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）脑炎、抗接触相关蛋白类似物2（contactin-associated protein-like2，Caspr2）脑炎、抗甘氨酸受体（GlyR）脑炎、抗二肽基肽酶样（DPPX）脑炎、抗 γ-氨基丁酸 A型受体（γ-aminobutyric acid，GABAaR）脑炎相关性癫痫等。

AE概念的确立及分类的完善为识别AE提供了一定的依据，为难治性癫痫的治疗提供了新的方向。但要阐明AE的发病机制，仍亟待开展进一步的相关临床及基础研究。

2 自身免疫性癫痫流行病学

据现有文献报道，癫痫患者中有10%可归类为AE，但AE的患病率尚不清楚[5]。近年来一些关于神经抗体在各类型癫痫中的新研究为AE流行病学的发展提供了更多、更广泛的证据。BRENNER报告，在既往诊断（住院或就诊于癫痫专科门诊）和新近诊断的癫痫患者血清中，11%检测出有一种或多种抗体，其中抗VGKCs-Ab占5%，抗GlyRAb占3%，抗GAD-Ab和抗NMDAR-Ab各占1.7%。此项研究还表明既往诊断癫痫和新诊断的癫痫患者之间抗体检出率没有明显差异，全面性癫痫或局灶性癫痫患者之间的抗体检出率也不存在明显差异。然而，原因不明的局灶性癫痫患者抗体阳性检出率比结构或代谢的原因所致的局灶性癫痫更高（14.8%vs.6.3%;P＜0.02）[6]。2017 年 VON PODEWILS前瞻性地纳入了自2011年至2016年就诊的66例新发的晚发性癫痫（癫痫病程小于6个月，年龄≥55岁），有4例患者由免疫性因素所致，提示了晚发性癫痫发作中至少有6%为免疫性病因[8]。2018年TECELLIOGLU[9]纳入研究的77例病因不明的耐药癫痫患者中，17例癫痫患者血清抗体阳性，其中抗 TPO-Ab（+）占 5.2%，抗 GADAb（+）占 1.3%，抗 VGKCs-Ab（+）占 5.2%，抗核抗体（Antinuclear antibody，ANA）（+） 占 10.3%， 副肿瘤性抗体（+）占2.6%。而且脑电图局灶异常、局灶性癫痫发作和频繁发作在抗体阳性的患者中更为常见。此研究得出：自身免疫性因素可能与原因不明的耐药性癫痫尤其是伴有局灶性脑电图异常和频繁发作的局灶性发作癫痫病因相关。也有部分新研究提示在新诊断的癫痫患者中，自身免疫抗体具有更高的阳性率，如DUBEY[7]连续纳入112个病因未确定的癫痫患者，检测出血清抗体的阳性率为34.8%；新诊断的癫痫较既往确诊的癫痫患者在血清中抗体检出率更高（13/35[37%]vs.10/77[13%]）。

3 自身免疫性癫痫的临床特征

识别具有潜在自身免疫因素的癫痫患者至关重要，因为这部分患者对免疫治疗可能有效[7]。由于目前缺乏统一的诊断标准，又缺乏有效的抗神经元抗体的评价指标，临床诊疗活动中出现一些过度依赖于自身抗体检测诊断AE的趋势。此时，两种依据患者临床特征预测AE的模型应运而生。

DUBEY等[7]纳入127新发（至少间隔24 h的2次无诱因癫痫发作或1次发作后具有高风险再发）或病因未明的癫痫患者，结合其临床特征提出一种能够预测癫痫自身免疫病因（神经抗体血清阳性）的模型。这份具有9项15分的量表——癫痫患者抗体患病率（Autoantibody Prevalence in Epilepsy score）APE评分的内容包括：①新出现的痫性发作，或1～6周内精神症状迅速进展（1分）。②神经精神改变:激动、攻击性、情绪不稳（1分）。③自主神经功能障碍:持续房性心动过速或心动过缓，多汗，顽固性血压不稳，室性心动过速或心脏骤停（1分）。④病毒前驱症状（流涕、咽喉痛、低热），且无潜在恶性肿瘤（2分）。⑤面部运动障碍或面臂肌张力障碍（2分）。⑥难治性癫痫（至少2种抗癫痫药物治疗癫痫控制欠佳）（2分）。⑦脑脊液呈炎症改变:当脑脊液红细胞＜100/L时，脑脊液蛋白＞5 mg/L和（或）白细胞增多＞0.5/L（2分）。⑧头部磁共振成像显示信号的变化与边缘叶脑炎一致:颞叶内侧T2加权成像/液体衰减反转恢复序列信号的改变（2分）⑨存在潜在恶性肿瘤，但不包括皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌（2分）。在得出APE评分后测试血清样品的抗神经抗体，并对其APE评分进行内部验证。结果说明抗体阳性的患者APE评分≥4的比例较抗体阴性的患者显著更高 （82.6%vs.19.1%，P＜0.001），APE评分≥4预测神经自身抗体的灵敏性和特异性分别为82.6%和82.0%。且与病因不明的癫痫患者相比，血清抗体阳性的患者更有可能获得良好的癫痫预后（15/23[65.2%]vs.24/89[27.0%]）。DUBEY 对 2014 年 6月30日至2016年6月30日就诊于梅奥诊所患有自身免疫性脑病、AE或自身免疫性痴呆的1736例患者的血清和脑脊液样品进行回顾分析，并再次验证了APE评分：抗体阳性的患者APE评分≥4的比例显著更高 （97.7%vs.21.6%，P＜0.01）。APE评分≥4预测神经自身抗体阳性的灵敏性和特异性分别为97.7%和77.9%[10]。与此同时，他根据接受免疫治疗患者的临床特征提出另一种可预测免疫治疗效果的模型——（response to immunotherapy in epilepsy score）RITE评分，总分为 19分，以 APE评分内容为基础，添加了两个附加变量。两个附加变量分别为:①临床症状出现6个月内开始免疫治疗（2分）。②检测到神经元表面抗体（2分）。RITE评分≥7预测良好免疫治疗效果的灵敏度和特异度分别为87.5%和83.8%。在一定程度上，RITE评分可协助临床医师预估AE患者在接受免疫治疗后的疗效。

总而言之，对于新发难治性癫痫患者来说，若存在精神改变、自主神经功能障碍、头颅影像学及肿瘤证据等临床特征，即使AE抗体阴性也不能排除AE的可能性。目前对于APE评分与RITE评分的研究集中于成年的AE患者，是否可以扩大研究范围包括儿童患者，还需进一步的研究来确定。毫无疑问的是，这两种预测AE的模型将会为我们临床诊疗工作规范化管理提供一种新思路。

4 自身免疫性癫痫的治疗

关于AE的治疗目前尚无标准化方案，被广泛认可的治疗手段主要包括免疫治疗、抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）治疗及其他治疗。

免疫治疗手段含一线治疗及二线治疗。一线治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换[11]。如果一线药物依然治疗无效或效果不明显，则可选用二线药物如利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂。除利妥昔单抗、环磷酰胺之外，环孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素三种免疫抑制剂同样被报道具有控制免疫性癫痫的作用[12]。霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）常作为免疫抑制剂用于预防排斥反应，有案例报告一例30岁男性，新近出现记忆障碍及顽固性颞叶癫痫，并伴有高滴度的血清及脑脊液GAD65抗体。联合使用AEDs，大剂量丙球冲击治疗及静脉注射糖皮质激素后记忆障碍及癫痫再发，在加用每日2 g MMF的治疗后，记忆力得到改善，癫痫也未再发作[13]。当急性期免疫治疗有效时（癫痫发作频率减少超过50%），通常建议继续长期免疫治疗。如果急性期治疗结束后未继续给予免疫治疗，许多患者可能会出现复发。因此，加用硫唑嘌呤或麦考酚吗乙酯等长期口服免疫抑制剂可能会取得较好的疗效[14]。然而，另有一些研究表明，即使在免疫抑制剂控制免疫炎症反应之后，一些患者仍处于癫痫复发的危险中，所以，AEDs对于部分患者而言也是必要的[15-18]。近年有研究表明使用AEDs能有效控制免疫性癫痫发作。FEYISSA对252例诊断为自身免疫性脑炎和副肿瘤性脑炎的成年患者进行回顾分析，以癫痫发作为初始表现者50例（20%），大多数（n=43.86%）接受至少联合一种AEDs的免疫疗法，而其余仅接受AEDs治疗。其中27例患者（54%）在接受治疗后达到无癫痫发作；18例（36%）接受免疫治疗，5例（10%）仅接受 AEDs治疗，4例 （8%）在免疫治疗失败后接受AEDs治疗。AEDs治疗后达到无癫痫发作预后的治疗方案分别是：卡马西平（3/16，18.8%），拉科酰胺（3/18，16.6%），苯妥英〔1/8，12.5%）及奥卡西平（2/11，18.1%）。 该研究得出结论：没有一种AEDs在AE中效果更突出。然而，部分患者确实对AEDs治疗有效果，目前尚不清楚这究竟是与药物作用相关还是与疾病的自然进程相关[18]。另外，有学者综合近年发布的研究AEDs对AE有效性的文献后发现：虽然左乙拉西坦是最常用的抗癫痫药物，但没有一个AE患者通过这种药物达到了无癫痫发作的预后[19]，这一发现与既往的观点是相左的。有趣的是，学者们还发现无论采用何种治疗手段，抗VGKCs-Ab阳性患者较抗GAD65-Ab 阳性患者（12/17vs.2/10，P=0.0183）更易得到无癫痫发作的预后。最终，学者们估计AEDs对AE的有效率为10.7%。对AEDs有效的AE患者中，血清神经抗体阴性者占18%，抗VGKCs-Ab阳性者占11%，抗 GAD65-Ab阳性者占8%。可喜的是，73%的对AEDs有效的患者接受了钠通道阻滞剂单药治疗或包括钠通道阻滞剂在内的联合药物治疗[19]。尽管如此，钠通道阻滞药物改善癫痫发作背后的病理生理机制目前尚不清楚[18]。

其他治疗包括癫痫手术、外源性睾酮替代治疗、副肿瘤性癫痫的肿瘤切除及肿瘤治疗等。有研究表明，与抗GAD65-Ab相关的难治性癫痫可考虑癫痫手术。然而，与颞叶癫痫合并海马硬化患者颞叶切除术后70%～80%的患者可达到无癫痫发作的预后相比，抗GAD65-Ab相关性癫痫患者手术后达到无癫痫发作预后的概率更低。在一例多中心回顾性研究中，8例抗GAD65-Ab相关性颞叶癫痫患者行颞前叶切除术，两例患者达到了EngelII级结果（一年内发作不超过3次），有3例达到EngelIII级结果（一年内发作＞3次，但发作减少75%），三例达到EngelIV结果（未有明显改善）[20]。另外，也有案例报道外源性睾酮替代治疗对癫痫发作的控制也是有效的，一位血清抗GAD65-Ab阳性的AE患者使用外源性睾酮替代治疗后，癫痫发作频率和强度持续降低（从每天15至20次发作到每天1～4次发作）[21]。根据部分副肿瘤性脑炎的报道，肿瘤摘除对于患者生存期的延长是必要的，但因此而改善癫痫发作等神经系统症状的证据尚不充分[22]。对于怀疑此类AE的患者而言，学者推荐尽早开始免疫治疗的同时进行定期肿瘤筛查及规范化肿瘤治疗[23]。另外，对于合并系统性自身免疫疾病的AE患者而言，控制免疫性疾病进展对减少癫痫发作是必要的。因为有研究表明在使用氨基水杨酸以及非甾体类抗炎药和生物制剂治疗的AE患者中，癫痫发作的频率有所降低[4]。

免疫治疗与传统的AEDs治疗能够控制大多数的AE。免疫治疗更是为AE治疗开辟了一条新的途径，尤其是对于自身抗体阳性的癫痫患者的疗效显著，但仍须开展进一步基础及临床研究以阐明免疫调节治疗的机制并指导规范化的治疗方案。此外，其他治疗如外源性睾酮替代治疗及外科手术治疗对于AE的疗效，仅在部分案例得以报道，尚缺乏大规模临床及基础研究以证明其对AE的有效性。

5 小结与展望

AE概念及分类的完善、流行病学的新发展、诊疗预测模型的出现无疑为识别AE患者并尽早选择恰当的诊疗方案以达到更好预后提供了更多的证据。综合考虑患者临床特点之后进行抗体检测及评估免疫治疗的预后可能会成为未来AE患者临床管理的一个新方向。AE治疗方案的选择也不应局限于免疫治疗，传统的AEDs尤其是钠离子通道阻断剂的效果不应被忽视。AE标准化诊断及规范化治疗方案的提出仍需进行更多更深入的临床及基础研究。