付瀚辉 彭斌

卒中是目前我国成年人群致残的首要病因，发病率持续上升，并呈现年轻化趋势，其中70%以上为缺血性卒中[1]。对缺血性卒中危险因素的识别及早期干预十分必要。虽然目前已经明确了包括性别、年龄、糖尿病、高血压病、高脂血症及心房颤动等多种缺血性卒中的危险因素，仍有近40%的卒中患者不能找到明确病因，尤其青年卒中患者[2]。脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]是一种低密度脂蛋白类似颗粒，被认为有致动脉粥样硬化、促血栓形成等作用[3]。研究证明，高血清Lp(a)水平可增加冠心病的发病风险[4]，但Lp(a)与缺血性卒中相关性仍不肯定。虽然研究提示高血清Lp(a)水平是缺血性卒中的独立危险因素，但一项纳入16例前瞻性研究的荟萃分析却未能发现二者的相关性[5]。因此，笔者就Lp(a)的结构性质、与缺血性卒中的相关性、其可能的致病机制和降Lp(a)治疗等方面予以综述如下。

1 Lp(a)的结构和性质

Lp(a)是脂蛋白家族中结构最复杂和多样的成分，包含有一个低密度脂蛋白颗粒和与其通过共价键相连的载脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，Apo(a)]组成的核心成分，该核心通过一个单链二硫键连接ApoB100[6]。血清Lp(a)浓度在人群中呈偏态分布，分布范围1～3 000 mg/L,主要集中于低水平范围[7]。Emerging Risk Factors协作组对6 597例重复测量数据分析结果表明，同一个体血清Lp(a)浓度在数年中基本维持于相对稳定的水平[8]。Lp(a)水平存在较大的种族差异，Maranhão等[9]发现，撒哈拉沙漠以南非洲人群的平均血清Lp(a)浓度是亚洲和欧洲人群的2～3倍。Banerjee等[10]报道，美国华人血清Lp(a)浓度中位值显著低于印度人种和非西班牙裔白色人种(22 nmol/L比36、29 nmol/L，P<0.01和P=0.003)。

与其他脂蛋白不同，Lp(a)浓度受性别、年龄、禁食状态、炎性状态或生活方式(如饮食、运动)影响较小，而主要受个体LPA基因调控，该基因内的Kringle Ⅳ-2(KⅣ-2)亚型存在3～40个不等的动态拷贝数突变(copy number variation，CNV)， KⅣ低拷贝(≤22次KⅣ CNV)个体可产生相对较小体积Apo(a)分子和相对高的血清Lp(a)浓度[11]。除KⅣ CNV外，Lp(a)浓度也受其他遗传变异影响，如启动子区五核苷酸TTTTA重复序列可解释欧洲人群Lp(a)水平10%～14%变异，但在非洲黑人和中国人群中未发现两者相关性[12-13]；单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)也可部分解释Lp(a)水平差异[7，14]。

Lp(a)分子结构的复杂性对血清Lp(a)浓度的准确测定造成了一定困难。既往对血清Lp(a)的检测方式多样，不准确的检测方法导致了被低估或高估甚至错误的临床结论， 成为了不同临床试验异质性的重要来源之一[8]，在一定程度上阻碍了临床研究进展。2003年始推荐采用标准化、对Apo(a)分子体积不敏感的检测方法，并使用nmol/L而非mg/dl作为单位，以利于不同试验结果间的可比性[15-16]。

2 Lp(a)与缺血性卒中的相关性

2.1 Lp(a)可能是缺血性卒中的独立危险因素

自20世纪90年代起，越来越多的研究开始探究Lp(a)与心脑血管疾病的相关性。2009年Kamstrup等[4]通过孟德尔随机遗传定律明确了血清Lp(a)浓度与心肌梗死风险间的因果关系。然而目前关于Lp(a)与缺血性卒中相关性的研究结论并不完全统一。Smolders等[17]纳入了1966年至2006年间共31项观察性研究发现，在23项病例对照研究中，卒中患者组Lp(a)水平更高(OR=2.39，95%CI：1.57～3.63)；在5项前瞻性队列研究中，较高1/3水平Lp(a)分布人群较之于低1/3水平Lp(a)分布人群更易患卒中(RR=1.22，95%CI：1.04～1.43)，但该研究并未分层分析短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性卒中和出血性卒中。2009年的一项荟萃分析纳入了36项前瞻性研究共计126 634例受试者，对130万人年平均随访10年后发现，在校正年龄、性别、收缩压、吸烟、糖尿病史和血脂等混杂因素后，Lp(a)水平每增加3.5倍，则缺血性卒中发生风险增加至1.1倍(RR=1.10，95%CI:1.02～1.18)；但该项研究中90%的受试者来自欧洲大陆，限制了研究结论的外推性[8]。2015年，Nave等[18]汇总分析了2006年至2014年间共9项前瞻性队列研究和11项病例对照研究，结论也支持Lp(a)可能为缺血性卒中的独立危险因素(RR=1.29，95%CI：1.06～1.58；OR=1.41,95%CI:1.26～1.57)。然而，2011年一项纳入16项前瞻性队列研究的荟萃分析并未发现上述风险(RR=1.12，95%CI:0.94～1.33，P=0.137)[5]。

不同缺血性卒中类型患者 Lp(a)水平不同。2003年中国一项多中心病例对照研究结果表明，卒中组Lp(a)浓度是对照组的1.97倍(OR=1.97，95%CI:1.64～2.37)，其中动脉粥样硬化型卒中组为对照组的2.00倍(OR=2.00，95%CI:1.59～2.25)，腔隙性脑梗死组为2.05倍(OR=2.05，95%CI:1.59～2.63)[13]。一项纳入253例缺血性卒中患者的病例对照研究，发现仅大动脉粥样硬化组与健康对照组血清Lp(a)水平有组间差异，而其他类型卒中分型组与对照组间血清Lp(a)水平差异无统计学意义[19]。这提示我们Lp(a)可能通过参与动脉粥样硬化形成过程发挥作用，但高血清Lp(a)水平是否为卒中的致病因素仍需进一步探索。

在不同年龄人群中，血清Lp(a)水平对缺血性卒中的风险大小不同。Nave等[18]发现，Lp(a)对青年卒中人群(<55岁)的相对风险高于老年人群。其他研究结果提示类似现象。Sultan等[20]对4项儿童缺血性卒中回顾性研究行荟萃分析发现，高Lp(a)水平儿童缺血性卒中发生风险可增加4倍，远高于成年人群。日本一项研究结果表明，对于动脉粥样硬化型缺血性卒中，青年组患者Lp(a)水平显著高于老年组患者(P<0.01)[21]。该现象的产生可能是由于：(1)缺血性卒中在儿童和青年人群中发病绝对风险低；(2)随着年龄增加，环境因素在缺血性卒中的发生中起重要作用，因而与遗传因素相关性更明显的Lp(a)的作用则相对减少。这提示我们Lp(a)可能为不明原因青年卒中的潜在危险因素。

关于Lp(a)对于卒中复发的影响的相关研究有限。一项纳入250例初发卒中患者的前瞻性研究结果表明，平均随访12个月后，Lp(a)>300 mg/L患者再发缺血性卒中、TIA、心肌梗死和非选择性冠状动脉再血管化等心脑血管疾病的风险显著高于Lp(a)≤300 mg/L患者(10%比7%,OR=2.60，95%CI：1.19～5.67,P=0.016)[22]。一项基于中国人群的前瞻性研究也得到类似结论，对卒中患者随访3个月后，卒中复发组Lp(a)水平显著高于无复发组(OR=2.87，95%CI：1.98～4.32，P= 0.009)[23]。另两项关于儿童缺血性卒中患者的研究结果表明，高Lp(a)水平与卒中复发存在相关性(OR=4.4,95%CI：1.9～10.5和OR=14.0，95%CI： 1.0～184.0)[24-25]。

综合上述研究结果，Lp(a)不仅是心血管疾病的致病因素，也可增大罹患缺血性卒中及卒中复发风险，其中在动脉粥样硬化型和腔隙性梗死中作用可能更为明显,在青年不明原因卒中中可能扮演着更重要的致病作用。

2.2 Lp(a)的致病机制

虽然Lp(a)已被报道与冠状动脉相关疾病、卒中及周围血管动脉粥样硬化症等多种疾病相关，但其具体致病机制并不明确。Lp(a)与缺血性卒中相关性的荟萃分析中就卒中分型行亚组分析发现，Lp(a)在大动脉粥样硬化型和不明原因型卒中患者中相对危险度更高[18]。目前认为，Lp(a)主要通过促动脉粥样硬化和影响纤溶系统两方面发挥致病作用。

多种作用机制参与Lp(a)分子促动脉粥样硬化形成过程。类似于低密度脂蛋白分子，循环中的Lp(a)分子可直接沉积于动脉血管壁，促进泡沫细胞生成，发挥促动脉粥样硬化作用。此外，Lp(a)可浸润至内皮下间隙，通过多不饱和脂肪酸残基的氧化而形成氧化态磷脂；氧化Lp(a)分子[oxidized Lp(a) ，Ox-Lp(a)]已被报道与缺血性卒中的发生相关,并被认为较之于Lp(a)有更强的致动脉粥样硬化作用[26]。Lp(a)和Ox-Lp(a)也可以上调黏附因子表达，促进炎性因子生成，增加血管内皮细胞通透性和炎性细胞堆积，导致血管内皮细胞功能异常和增生、平滑肌迁移，增加血小板黏附作用，从而导致动脉粥样硬化的发生[27]。

因Lp(a)分子中Apo(a)和纤溶酶原具有结构相似性，Lp(a)可能会通过竞争性与纤溶酶原结合以抑制链激酶和尿激酶介导下的组织型纤溶酶原激活剂对纤溶酶原的激活作用，抑制纤溶酶原与细胞受体结合，加强纤溶酶原激活剂抑制剂1活性，从而在凝血和纤溶系统平衡中发挥调节作用[19]。

3 降Lp(a)治疗方案进展

虽然多种证据支持高Lp(a)水平是缺血性卒中的独立危险因素，但降Lp(a)治疗是否有利于降低缺血性卒中的发生风险仍缺乏试验证实。英国一项基于超过11万例数据的基因组分析结果表明，基因相关Lp(a)水平变化可成比例地影响心血管疾病发生风险[28]，提示我们药物强化降Lp(a)可能对心脑血管疾病起保护作用，支持对药物治疗方案的进一步探索。血清Lp(a)浓度基本不受饮食、常用降脂药物包括他汀类、贝特类等影响。目前研究发现，可降低Lp(a)水平的方案主要包括烟酸、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9， PCSK9)抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)、甲状腺激素类似物、微粒体三酰甘油转移酶抑制剂、抗Apo(a)或ApoB的靶向反义寡核苷酸治疗及血浆分离技术等。然而，由于尚缺乏特异性降低Lp(a)的治疗方案，我们难以判断药物降Lp(a)对心脑血管疾病防控是否能真正获益。

烟酸曾被在降脂治疗方面寄予厚望，因其能显著降低Apo(a)的产生速率。Artemeva等[29]发现，高剂量烟酸可降低低分子量Apo(a)组患者的血清Lp(a)浓度，但该研究未评价治疗方案对于心脑血管事件的影响。由于相关研究缺乏，我们并不知道单纯Lp(a)增高者对烟酸治疗是否获益。然而，两项烟酸联合他汀类药物治疗方案发现，烟酸的使用可增加胃肠道、肌肉骨骼系统、皮肤等发生严重不良反应的概率[30-31]，从而限制了烟酸的使用。

血浆分离技术是一项相对成熟的技术，可有效降低循环内含ApoB100血脂分子水平[包括低密度脂蛋白和Lp(a)]，据报道其可使Lp(a)浓度降低60%～70%，且不良反应相对少[32]，是目前认为降低血清Lp(a)水平最有效的手段。Jaeger等[33]通过试验设计，对高Lp(a)血症且药物降脂治疗后低密度脂蛋白胆固醇<1 000 mg/L受试者继续通过血浆分离技术强化降脂，随访5年后，低密度脂蛋白仅平均降低50 mg/L,而Lp(a)水平降低73%，其严重心血管事件发病率降低了89%，从侧面反映了降Lp(a)治疗对于心血管事件极高危人群的获益。但该技术作用效果维持时间短、需反复治疗、操作复杂、价格昂贵，从而限制了推广使用。新的有针对性的脂蛋白调控药物研发仍十分有必要。

PCSK9是新发现的非他汀类降脂药物新靶点，其抑制剂可通过介导低密度脂蛋白受体降解，有效降低他汀类药物不耐受患者及家族性高脂血症患者低密度脂蛋白胆固醇水平,同时可一定程度降低Lp(a)水平，目前已有2种PSCK9抑制剂获欧盟医管局和美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，分别为alirocumab 和 evolocumab。对3项alirocumab Ⅱ期临床试验结果综合分析发现，alirocumad对Lp(a)≤500 mg/L和Lp(a)>500 mg/L受试者可分别降低36%和27%的Lp(a)水平。TESLA研究发现，对部分纯合子型家族性高脂血症患者，evolocumab可在未改变低密度脂蛋白胆固醇水平情况下将Lp(a)降低20%，这可能与其他脂蛋白受体如极低密度脂蛋白受体上调相关[32]。PCSK9抑制剂降低Lp(a)水平的具体作用机制和对缺血性卒中的改善作用仍需进一步探究。

CETP可作为高密度脂蛋白颗粒与含ApoB脂蛋白颗粒交换胆固醇酯的通道。目前共5种CETP抑制剂进入临床试验，但是其中3种在Ⅲ期临床试验中因不良反应(torcetrapid)或无获益(dalcetrapid和evacetrapib)而被终止[34-35]。Anacetrapid的Ⅲ期临床试验和TA-8996的Ⅱ期临床试验获得相对满意的结果，其降低Lp(a)浓度程度可至39%和23%～35%，对于这两种药物的研究结果值得期待[34]。

其他治疗方案包括甲状腺激素类似物、微粒体三酰甘油转移酶抑制剂及抗Apo(a)或ApoB的靶向反义寡核苷酸治疗。甲状腺激素可调节血脂代谢，甲状腺激素类似物伊罗替罗虽然可降低家族性高脂血症患者低密度脂蛋白和Lp(a)水平，但是由于其临床试验中肝损伤等不良反应，其Ⅲ期临床试验已被终止；其余甲状腺激素类似物并未发现可降低血清Lp(a)作用；不推荐单独使用或与他汀类药物联用甲状腺激素类似物[36]。靶向抗ApoB反义寡核苷酸药物米泊美生是一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，已被FDA批准用于纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗，可通过与ApoB100蛋白mRNA编码区互相配对抑制ApoB100蛋白合成。靶向抗Apo(a)反义寡核苷酸药物IONIS-Apo(a)-Rx在Ⅰ期及Ⅱ期临床试验中显示，其可特异性、选择性地降低Lp(a)水平，降低程度最高至92%，且未发生严重不良反应[37]。如果该药物能进展至Ⅲ期临床试验，则可能成为最有希望用于研究特异性降低Lp(a)水平是否能降低心脑血管病发生风险的药物。

总之，Lp(a)在多种疾病中均发挥致病作用，其可能为缺血性卒中，尤其青年卒中患者的潜在危险因素。目前尚无特异性干预Lp(a)水平的药物治疗方案，有必要对Lp(a)及其衍生物在缺血性卒中中的致病风险、作用机制和治疗方案进一步研究。