肖 湘

(乌鲁木齐市友谊医院药剂科，新疆 乌鲁木齐 830049)

根据《抗菌药物临床应用管理办法》[1]《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[2]，特殊使用级抗菌药物具有明显或严重的不良反应，不宜随意使用；需要严格控制其使用，避免细菌过快产生耐药性。对于严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对特殊使用级抗菌药物敏感时，可选用特殊使用级抗菌药物。临床应用特殊使用级抗菌药物时，应严格掌握用药指征。临床药师参与了3例特殊使用级抗菌药物临床会诊，现报告如下。

1 根据患者的具体情况调整抗菌药物剂量

某51岁男性患者，汉族，体质量78 kg，因“车祸外伤”由120急救中心救护车送至乌鲁木齐市友谊医院(以下简称“我院”)。患者心率85次/min，呼吸25次/min，血压(收缩压/舒张压)62/34 mm Hg，血氧饱和度100%。骨科在急诊行“左下肢清创术+左股骨骨折外固定术+股动静脉修补术+坐骨神经松解术”，术前给予注射用头孢呋辛钠预防感染。入院第3日，患者左小腿张力较高，可见张力性水泡，皮肤花斑，左足背动脉未触及，皮温低，左膝以下感觉、运动障碍，左下肢已失去功能。入院第5日，行“再植坏死肢体去除术+残端包埋术”，术后患者体温40 ℃，白细胞计数(WBC)24.29×109/L，中性粒细胞百分比(N%)83.10%，C反应蛋白(CRP)120.1 mg/L，降钙素原(PCT)7.3 ng/ml，同时送血培养。入院第8日，血培养结果提示屎肠球菌，对氨苄西林耐药，对万古霉素、利奈唑胺敏感。临床医师更换抗菌药物为万古霉素(0.5 g，静脉滴注，每12 h给药1次)；换药3 d后，患者依然发热，病情未见好转，临床医师向药剂科发送会诊协助诊治。临床药师会诊建议：更换万古霉素剂量1 g，静脉滴注，每12 h给药1次)，滴注时间>2 h，每日密切监测肾功能。入院第14日，患者体温降至37.8 ℃，WBC 14.23×109/L，N% 80.15%，PCT 1.7 ng/ml，肾功能一直都在正常范围内，继续目前抗感染治疗。

用药分析：(1)患者血培养为屎肠球菌。根据《万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)》[3]，肠球菌血流感染中，对于氨苄西林耐药的菌株宜选用万古霉素治疗。患者使用万古霉素3 d病情未见好转，临床药师考虑万古霉素的剂量不足。《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[4]指出，对氨苄西林耐药、对万古霉素敏感的肠球菌菌血症，万古霉素的靶谷浓度为15～20 mg/L。(2)由于我院没有开展万古霉素血药浓度监测，临床药师根据患者当日血清肌酐91.6 μmol/L，计算肌酐清除率为93.05 ml/min。查阅相关资料，关于万古霉素的剂量调整有2种方法。①方法一，24 h药时曲线下面积(AUC0-24)/最小抑菌浓度(MIC)≥400是万古霉素达到药动学/药效学的目标，AUC0-24=24 h给药剂量(Dose)/清除率(CL)，药物敏感试验结果提示万古霉素的MIC≤1 mg/L，万古霉素的肾清除率为1.09～1.37 ml/(kg·min)，90%的药物在给药后24 h内从尿液中排出；根据患者的体质量78 kg计算，其CL约为5.10～6.41 L/h，Dose约为2.01～2.56 g。②方法二，将患者的基本参数输入万古霉素计算器，计算得出维持其谷浓度在15～20 mg/L的给药剂量为1 g，每12 h给药1次，输注时间为2 h，其谷浓度约为13.8 mg/L；同时，将上述数据再用JPKD软件(Java PK for Desktop，可用于临床治疗药物监测的电脑软件)进行计算，得出给药剂量为1 g，每12 h给药1次，输注时间为2 h，其谷浓度约为13.73 mg/L。结合上述2种方法，最后将万古霉素的给药剂量定为1 g，静脉滴注，每12 h给药1次。

2 根据病原学特点选择抗菌药物

某65岁女性患者，汉族，体质量80 kg，因“右侧髋部肿痛伴右下肢浮肿10 d”收入我院骨科。患者神志清晰，精神差；右侧髋部肿胀，局部压痛阳性，右下肢皮肤肿胀，未见皮肤破溃；心率78次/min，呼吸20次/min，血压110/80 mm Hg；WBC 18.69×109/L，N% 93.34%，CRP 149.1 mg/L，PCT 2.31 ng/ml。临床医师诊断不排除皮肤软组织感染，给予头孢哌酮舒巴坦钠(3.0 g，静脉滴注，每12 h给药1次)抗感染治疗。入院第2日，患者诉右侧臀部疼痛难忍；B超检查结果提示，右臀部肌肉层距体表约42 mm处可见一无回声区，范围约77 mm×32 mm，边界欠清；彩色多普勒血流成像结果提示，未见血流信号，考虑血肿可能。医师在局部麻醉下B超定位行“穿刺引流术”，抽出血性液体约2 cm，并送细菌培养。入院第4日，穿刺液培养结果提示无细菌生长，继续给予头孢哌酮舒巴坦钠。入院第6日，患者发热，体温38.2 ℃，复查B超提示右侧臀部无回声区，较前变化不大，可见液性暗区；浅表彩超检查结果提示，右侧大腿外侧皮下组织水肿，考虑积血、积液可能。科室主任查房后，根据患者主诉、体格检查及辅助检查结果，初步诊断为“坏死性筋膜炎”，要求进一步穿刺取活体组织检查，抽出淡红色坏死组织液130 ml，送细菌培养。入院第7日，全身麻醉下行“切开排脓+冲洗引流术”。入院第9日，穿刺液培养结果提示金黄色葡萄球菌，对青霉素耐药，对苯唑西林、万古霉素和利奈唑胺敏感。临床医师向药剂科发送会诊请求，需要更换为万古霉素治疗。临床药师会诊建议：对于葡萄球菌，根据药物敏感试验结果，对青霉素耐药，对苯唑西林敏感，即可推测其对青霉素酶稳定的β-内酰胺类抗菌药物敏感。因此，建议使用注射用头孢唑林1.5 g，静脉滴注，每6 h给药1次。入院第13日，患者一般情况良好，体温最高37.4 ℃，WBC 8.56×109/L，N% 82.7%，CRP 29.7 mg/L，PCT 0.17 ng/ml，右臀部红肿面积缩小，冲洗液略带浑浊，继续目前方案治疗。

用药分析：(1)万古霉素是糖肽类抗菌药物，仅对革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌及大多数肠球菌高度敏感，有强大杀菌作用。(2)万古霉素作为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药，其用于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)感染的治疗效果是否较其他抗菌药物更优？查阅相关文献，有1篇关于万古霉素治疗MSSA菌血症患者的疗效观察，纳入了7年间2所大学的附属医院294例MSSA菌血症患者进行队列研究，结果显示，万古霉素治疗MSSA感染的效果劣于β-内酰胺类抗菌药物[5]。另一项研究比较了β-内酰胺类抗菌药物萘夫西林、头孢唑林与糖肽类抗菌药物万古霉素、替考拉宁治疗MSSA感染大鼠皮下脓肿的效果，结果显示，头孢唑林最有效，细菌清除最快[6]。Martin等报道，万古霉素对于MSSA的治疗失败率高于头孢唑林[7]。(3)该患者诊断为MSSA感染的坏死性筋膜炎，外科手术治疗的同时，需要针对目标病原菌选择合适的抗菌药物。根据药物敏感试验结果，该菌株为产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌，可使用耐β-内酰胺酶的青霉素类或第1代头孢菌素类抗菌药物治疗，故选择头孢唑林的效果优于万古霉素。

3 根据多重耐药菌的特点选择联合治疗

某57岁男性患者，哈萨克族，体质量78 kg，40 d前因“高处坠落致头部外伤”，于当地医院行“开颅血肿清除术+去骨板减压术”，后因肺炎行“气管切开术”。患者近日肺部感染加重，为进一步诊治转入我院重症医学科。患者精神差，留置胃管、尿管；间断发热，最高体温39.9 ℃；心率92次/min，呼吸23次/min，血压150/90 mm Hg；行呼吸机机械通气，自主呼吸模式(SPONT)，血氧饱和度75%；WBC 13.2×109/L，N% 77.04%，CRP 141.6 mg/L，PCT 47.3 ng/ml；CT检查结果提示双侧胸腔积液。根据CT检查结果，结合患者目前呼吸困难症状，不排除肺脓肿或脓胸可能。医师在局部麻醉下行“胸腔穿刺术”，抽出脓性液体送常规检查及细菌培养，同时给予美罗培南(1 g，静脉滴注，每8 h给药1次)抗感染治疗。入院第2日，患者胸腔引流液约450 ml，呈黄色、浑浊，血氧饱和度92%，继续目前方案治疗。入院第3日，患者痰培养、胸腔引流液培养结果提示肺炎克雷伯菌，对亚胺培南、美罗培南耐药，对阿米卡星敏感。临床医师向药剂科发送会诊，请求协助诊治。临床药师会诊建议：增加美罗培南剂量为2 g，静脉滴注，每8 h给药1次，联合应用阿米卡星1 g，静脉滴注，1日1次；将患者放置单间，并做好消毒隔离。入院第6日，患者体温降至37.8 ℃，WBC 11.93×109/L，N% 81.7%，CRP 31.2 mg/L，胸腔引流液约260 ml，呈黄色、微混。入院第10日，患者无发热，胸腔引流液约50 ml，PCT 1.3 ng/ml。

用药分析：(1)根据美国疾病预防控制中心的定义，该检出菌株属于耐碳青霉烯肠杆菌科细菌，由质粒介导的耐药基因转移速度快，仅对替加环素和多粘菌素敏感，治疗方案有限。CRE主要产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)和新德里金属β-内酰胺酶，我国CHINET数据显示，我国主要为产KPC肺炎克雷伯菌。临床药师咨询细菌室，该患者标本检出的该株肺炎克雷伯正是产KPC菌株。(2)针对耐碳青霉烯肠杆菌科细菌，大多非随机研究强调联合治疗比单药治疗更有优势。参照Morrill等[8]的治疗原则[根据药物敏感试验结果指导的核心药联合可能的辅助药(一般为体外有活性的药物)]，药物敏感试验结果提示美罗培南的MIC≤8 mg/L，故核心药选用美罗培南；氨基糖苷类和β-内酰胺类抗菌药物联合治疗在体外显示出协同作用，故辅助药选用药物敏感试验结果中该菌株唯一敏感的阿米卡星。(3)根据药动学/药效学原理，应最大优化β-内酰胺类抗菌药物的使用[9-11]。药动学数据显示，在MIC分别为4、8和16 mg/L时，美罗培南大剂量、长时程输注可达到足够暴露(谷浓度>MIC时间的40%)的比例分别为 100%、75%和40%[12]。美罗培南的给药方案为2 g，静脉滴注，每8 h给药1次，延长滴注时间为4 h[13]。氨基糖苷类药物为浓度依赖性抗菌药物，应在安全范围内提高血药浓度。阿米卡星剂量按15 mg/(kg·d)计算，该患者的给药方案为1 g，静脉滴注，1日1次。

综上所述，临床药师对病原菌的特点及抗菌药物的药理学特性比较熟悉，通过参与临床治疗，针对重症感染患者提出个体化用药意见，优化了抗感染方案，减少了药品不良反应及细菌耐药情况。在今后的临床感染治疗中，临床药师需要掌握更多的临床知识，结合专业优势，协助临床医师合理使用特殊使用级抗菌药物，发挥自身价值[14-15]。