王英杰 张利斌 许哲源 王平（通讯作者）

（1昆明理工大学 云南 昆明 650093）

（2云南省第一人民医院 云南 昆明 650000）

（3昆明医科大学第二附属医院 云南 昆明 650101）

在GLOBOCAN2018年国际癌症研究机构公布的癌症发病率和死亡率数据中，两性中，肺癌是最常诊断的癌症和癌症死亡的主要原因[1]。随着人口的快速增长，肺癌的发病率和死亡率越来越高，尽管开发了新的靶向和免疫疗法但是肺癌的五年存活率仍旧很低。在最新的研究中发现环状RNA（circRNA）与肺癌的发展密切相关，随着高通量测序的快速发展，越来越多的证据表明circRNA的在肺癌中的异常表达与癌症的发展有关，circRNA参与了许多生物过程，如细胞增殖，侵袭和分化，研究表明circRNA可作为非小细胞肺癌（NSCLC）的新型生物标志物[2]。

1.CircleRNAs的结构和生物学功能

circRNA（Circular RNAs，环形RNA分子）是一类不具有5'末端帽子和3'末端poly（A）尾巴，并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子。circRNA是由非经典剪接方式进行反向剪接而形成。

CircRNA代表一类新的保守内源RNA，其调节哺乳动物的基因表达。环化的进化保守通常隐藏了特定circRNA的某些重要功能。circRNA含有微小RNA的结合位点和功能miRNA海绵，microRNA（miRNA）是一大类非编码小（～21nt）RNA，它抑制参与多种生物过程的mRNA的翻译。由于海绵的结合位点对miRNA种子区域具有特异性，因此这些RNA可以“海绵化”特定家族的miRNA，从而成为抑制miRNA结合其mRNA靶标的能力的竞争性抑制剂。已有研究表明源自癌组织的circRNA可以进入血液循环并在血清中进行测量[3]。因此，对circRNA的研究可能为癌症的分子诊断开辟一个新的领域。

2.CircRNA与肺癌的相关性

F Zhao[4]等人收集了总共43对人NSCLC和相邻的非肿瘤组织，对NSCLC组织和非肿瘤组织进行了circRNA高通量测序。结果显示，有9个circRNA上调，79个下调（P＜0.05）。他们选择在NSCLC组织和非肿瘤组中的表达强度分选中上调最为明显的hsa circRNA100833（基因符号：FADS2）分析，发现具有高表达circFADS2的NSCLC患者的总生存期较短。这些数据表明circFADS2可能在肺癌进展中发挥关键作用。在NSCLC患者中，circFADS2的表达增加与晚期TNM分期，淋巴结转移，分化差和总体存活率差有关。体外实验表明，抑制circFADS2可降低A549和H1299细胞的增殖和侵袭能力。这些数据表明circFADS2可以作为肺癌进展中的致癌circRNA。

在J.WANG等人对149例NSCLC及相邻非肿瘤组织的研究中发现了circ_0067934表达与NSCLC预后之间的关联[5]，发现其与TNM分期，淋巴结状态，远处转移和总体存活显着相关：circ_0067934高表达患者总生存期明显短于低表达者（P=0.001），并对细胞迁移和H1299细胞侵袭具有促进作用，该基因在NSCLC中充当肿瘤启动子，当减少circ_0067934表达时可以抑制肿瘤的上皮-间质转化（EMT），我们知道EMT对癌细胞的侵袭和转移至关重要，circ_0067934通过调节EMT促进NSCLC细胞转移。证实了该基因的下调抑制了NSCLC细胞的增殖，迁移和侵袭，表明它在NSCLC进展中充当癌基因，可能是NSCLC的有效治疗靶点。

D Chen[6]等人在研究中也发现了一种新的circRNA，称为hsa_circ_100395并证明其在肺癌中的肿瘤抑制作用。hsa_circ_100395表达在肺癌组织中减少，说明它的表达水平与肺癌的TNM分期和转移呈负相关，而患者的低表达预测预后不良，过度表达则抑制肺癌细胞增殖，阻止细胞周期进展并减少体外细胞迁移和侵袭。

随着高通量测序技术的飞速发展，越来越多的证据表明circRNA表达失调与恶性行为有关，各种癌症，包括肺癌，甲状腺癌，前列腺癌等。许多研究表明circRNA是肿瘤诊断和预后的生物标志物。

3.CircRNA在肺癌靶向治疗上的研究前景

随着人们对CircRNA的广泛关注，circRNA作为肿瘤的预后标志物的作用不断明确，circRNA在各种癌症都鉴定到疾病标记的潜力。在非小细胞肺癌的研究中，虽然也有不少证据[2]表明CircRNA可以调控非小细胞肺癌的发展，转移，并在肺癌的预后上有标志物作用，但是对circRNA在肺癌的靶向治疗应用上并不明确。如果能够进一步研究，利用circRNA对肺癌的调控作用来进行靶向调控和治疗应该是肺癌临床治疗上一个大的飞跃。