朱孔彩，薛文瑞（.首都医科大学附属北京佑安医院药学部，北京 00069；.首都医科大学附属北京佑安医院泌尿外科，北京 00069）

1 临床资料

患者，男性，69岁，因膀胱尿路上皮癌于2018年6 月14 日入院行化学药物治疗。9 个月前，患者因血尿就诊于当地医院，行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理诊断为膀胱尿路上皮癌。术后当地医院给予注射用盐酸吉西他滨膀胱灌注治疗。7个月后患者肿瘤复发，再次行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后再次给予注射用盐酸吉西他滨膀胱灌注治疗。其后SPET-CT示左髂臼、左股骨头骨盐代谢旺盛灶，考虑骨转移瘤。2018 年3 月20 日患者接受注射用盐酸吉西他滨联合顺铂注射液+重组人血管内皮抑制素注射液化疗一次，具体剂量不详，化疗过程中胃肠道反应严重。半个月前患者因骨转移出现左侧臀部及骶尾部疼痛，自述服用氨酚羟考酮片疼痛可缓解。1个半月前患者因下肢深静脉血栓开始服用华法林钠片抗凝治疗，入院前华法林钠片的剂量为3 mg，qd。患者既往高血压20余年，目前规律口服替米沙坦片。

入院查体：T 36.5 ℃，HR 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），体质量80.0 kg，身高175.0 cm，BMI 26.1 kg·m-2。实验室检查提示白蛋白低（32.8 g·L-1），凝血项异常，其余指标未见异常。入院时凝血项：PT 57.7 s，PTA 13%，INR 5.15，APTT 53.9 s，提示患者目前为低凝状态。考虑到患者高龄、恶性肿瘤、罹患下肢深静脉血栓等因素，入院后未停用华法林钠片，而是将剂量减至每次2.5 mg，监测INR。2018年6月19日复查INR降至4.74。6月20日给予注射用盐酸吉西他滨2.0 g静脉滴注一次，6月21日给予注射用顺铂50 mg静脉滴注一次。化疗期间的其他治疗药物如下：氨酚羟考酮片、氟比洛芬酯注射液、注射用兰索拉唑、地塞米松磷酸钠注射液、盐酸昂丹司琼注射液。其中氨酚羟考酮片为患者长期服用的止痛药。6月22日复查患者INR升高至6.04，未做特殊处理，继续监测INR。6 月26 日复测患者INR降至4.4，白蛋白27.5 g·L-1，其余指标未见异常。6月27日再次给予注射用盐酸吉西他滨2.0 g静脉滴注一次。6月28日复查INR回升至5.21，未予特殊处理，6月29日患者出院。其后患者又分别于2018年7 月16 日、8 月8 日和9 月5 日入院行第二次、第三次和第四次化疗。患者第二次给药方案为第一天吉西他滨、第二天顺铂、第七天吉西他滨。第三次和第四次的化疗方案为第一天吉西他滨、第二天顺铂。患者第二次化疗前后的INR分别为1.98和2.88，第三次化疗前后的INR分别为2.14和3.05，第四次化疗前后的INR分别为1.72和2.24。最后一次化疗结束后的第6天复查INR恢复至1.85。整个化疗过程中患者除血白蛋白值偏低（27.5 ～ 41.3 g·L-1），其余生化指标如肝功能、肾功能、血电解质水平等未见异常。

2 讨论

2.1 关联性评价

在本次案例中，患者入院时INR 5.15，明显超出治疗范围，遂入院后将华法林钠片的剂量由原有的3 mg减量至2.5 mg，其后一直维持该剂量。患者因膀胱癌接受化学药物治疗，化疗期间其INR在每次使用注射用盐酸吉西他滨后的第1 ～ 2 天均有小幅度升高，总体的波动程度在0.5 ～ 1.3之间。升高的INR在用药结束后的一星期左右回落。使用Micromedex检索与华法林有相互作用的药物，发现该患者使用的所有药物中注射用盐酸吉西他滨与华法林钠片之间存在相互作用。检索PubMed中的相关报道，发现本次案例中INR的波动情况与Kinikar等[1]和Saif等[2]报道的案例相似。根据国家药品不良反应监测中心制定的关联性评价标准，经诺氏评定法评分为8 分[3]，判断吉西他滨（规格：0.2 g，法国礼来公司）与该患者的INR波动的因果关系为很可能。

2.2 相关文献报道

1999 年，Kinikar 等[1]报道了第一例吉西他滨增强华法林抗凝效果的案例。其后，礼来安全数据库提供了这样一组数据，使用吉西他滨的患者中有5.4%（724/13 496）的患者同时使用了抗凝药物，其中吉西他滨与抗凝药物发生相互作用的比例达0.8%（6/724），6例患者中有4例是吉西他滨与华法林的相互作用[4]。检索PubMed，我们发现其后又间歇有相关案例报道。Saif[5]报道了一例华法林和吉西他滨联用后发生消化道出血的案例。在该案例中，吉西他滨的给药方案为每周一次，累计三周为一疗程，每一疗程间隔4周，剂量为1000 mg·m-2。在给药前患者INR 1.5，第二次给药后患者出现肝功能不全，INR 1.8，7 d后患者因消化道出血入院治疗，检测INR 为8.0。此外，Kurtzhalts等[6]在2016 年报道了一例膀胱灌注吉西他滨与华法林发生相互作用的案例。该案例中吉西他滨的给药方案为每周一次膀胱灌注，给药剂量为2.0 g。在开始吉西他滨治疗前该患者已服用华法林35 d，服用剂量为每天4 mg，INR 2.1。在第4次接受吉西他滨治疗时该患者INR 7.6，第5次治疗时INR 8.0，其后患者未再服用过华法林。

分析该案例与已报道的案例，发现吉西他滨对华法林抗凝作用的影响可以发生在吉西他滨用药后即刻、吉西他滨用药1 ～ 2 次后，或使用吉西他滨多次后。由此提示，当吉西他滨与华法林联用时，应在吉西他滨用药后监测患者INR。即使在初始使用吉西他滨时患者INR稳定，在后面的吉西他滨治疗过程中也不可忽视对INR的监测。

2.3 吉西他滨增强华法林抗凝作用的可能机制

华法林是需要长期抗凝治疗患者最常用的口服抗凝药物，用于房颤、深静脉血栓、瓣膜病等各种需要抗凝治疗的临床疾病[7]。该药的治疗窗窄而且个体差异较大，需要监测INR以保证其疗效和安全性。华法林口服后在肠道内被快速吸收，在体内与血浆白蛋白的结合率高达99%[8]，若药物或食物影响了华法林的白蛋白结合率则会提高华法林的游离浓度从而增强其抗凝作用。华法林吸收后经肝脏CYP450酶系统代谢，其主要有效成分S型异构体经CYP2C9代谢[9]。肾脏是华法林及其代谢产物的排泄途径，且只有极少量华法林以原形排泄[8]。该药的量效关系受遗传和环境因素两方面的影响。遗传因素方面，CYP2C9及VKORC1基因多态性是影响华法林剂量的主要因素，环境因素包括药物、食物、各种疾病等可以改变华法林药代动力学特性的外部因素[10]。

吉西他滨属于阿糖胞苷类似物，是胰腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌的一线化疗药物。它的药代动力学特性与华法林不同。静脉输注30 min给药时，吉西他滨的半衰期为42 ～ 94 min[5]。其血浆蛋白结合率不足10%，不经肝脏CYP450酶系统代谢[1]。由此可见，吉西他滨影响华法林药代动力学特性的可能性不大。但吉西他滨本身可对肿瘤患者的凝血状态造成影响。有文献报道，吉西他滨联合顺铂化疗时可使肿瘤患者的各项凝血指标上调，趋向低凝状态[11-12]。

对于吉西他滨增强华法林抗凝作用的机制，有文献认为吉西他滨影响华法林抗凝作用的原因可能与它的肝毒性有关[2]。使用吉西他滨治疗的患者中有50%以上的患者会发生转氨酶可逆性升高。但本案例中患者的肝功能在整个化疗过程中未发生异常。通过以上分析，推测吉西他滨对华法林抗凝作用的影响可能是通过以下三种途径：1）降低CYP450 酶活性，减少华法林代谢[2]；2）减少凝血因子的合成，导致机体对华法林的需求降低[2]；3）吉西他滨对肿瘤患者凝血功能的影响与华法林产生了协同作用。

2.4 临床建议

由本次案例可知，患者INR在每次使用吉西他滨1 ～ 2 d后升高，用药后一周左右回落，波动程度在0.5 ～1.3之间。由于用药后的3 ～ 6 d未监测患者的INR，故该案例无法获知患者的INR 峰值出现在用药后第几天。建议临床在联合使用吉西他滨和华法林时，在吉西他滨每次给药后密切监测INR。