王涛 赵烨 惠杰

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，在人群中发病率为1%～2%，随着年龄的增长，其发病率也在增高，80岁以后达到10%～17%[1]。AF不仅有诱发或加重心力衰竭等危险，而且可以形成血栓并引起其他部位血栓栓塞事件，其中以脑卒中最为常见、危害最大[2]。AF可致残，甚至造成死亡，对患者的生活质量造成严重影响。抗凝治疗是AF治疗的核心，为了量化卒中风险，美国心脏病学会、美国心脏协会以及心律协会（ACC/AHA/HRS）推荐使用血栓栓塞危险评分（CHA2DS2-VASc）评估治疗的潜在效益。目前预防AF血栓栓塞并发症最常用的方法是口服抗凝药，但因其具有出血风险、用药禁忌、患者依从性差等弊端，通常不能完全达到房颤抗凝的预期效果。

左心耳（left atrial appendages，LAA）是在胚胎时期产生的，作为左心房的附属结构，内壁中有较发达的梳状肌和肌小樑，这种结构是LAA易形成血栓的原因之一。AF发作时，心脏节律不规则，LAA收缩功能异常，血流易于停滞在其中，这是LAA易形成血栓的又一原因。有研究称，负荷过重的LAA中von Willebrand因子（简称vW因子）表达增多，因此血小板易黏附于此并且形成血栓[3]。随着对左心房研究认识的加深，现已证实，在AF患者中，90%血栓栓子来自LAA[4]。因此左心耳封堵术（occlusion of the left atrial appendage，LAAO）可能成为AF患者防治血栓的另一种有效方法，特别是对于有长期口服抗凝禁忌的高血栓栓塞风险的非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）。

1 药物抗凝治疗及外科手术治疗

目前常用的抗凝药主要为以华法林为代表的传统抗凝药和以达比加群酯为代表的新型抗凝药。华法林用于临床抗凝具有悠久历史，其作用在临床长期实践中已得到肯定。因其受饮食变化、肝功能情况、其他药物相互作用等各种因素影响，需长期监测国际标准化比值（INR）以调整药物用量，导致患者的依从性较差，加之药效受外界因素影响，可能出现出血风险，使得华法林的临床应用受到广泛限制。一些新型口服抗凝药如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的出现，有效解决了华法林需定期检测、受外界因素影响等弊端，但因迄今关于新型口服抗凝剂的临床应用研究证据主要来源于NVAF患者,其在瓣膜性房颤患者中的应用价值尚有待探讨。对于肾功能不全的患者来说,服用新型口服抗凝药需要进行剂量的调整。2015年中国房颤指南中指出，内生肌酐清除率＜0.25ml/s的房颤患者不推荐使用新型口服抗凝药[5]。这些弊端对新型口服抗凝药的普及带来一定程度的限制。

目前外科手术切除LAA创伤大、风险大、并发症多，并且研究样本量不足、长期预后评估欠缺，因此对于外科手术治疗褒贬不一，不易推广。

2 经皮LAAO

LAAO的出现，既避免了口服抗凝药出血风险和依从性差等问题，又规避了外科手术中的创伤和高风险，成为目前AF抗栓治疗的另一种有效方法。该术式是通过导管将手术装置传送至LAA，在LAA内膜处将其封闭。Bartus等[6]第一次报道了以器械植入对LAA行封堵术的成功率高达96%，术后1年复查心超，98%的患者术后LAA完全闭塞。目前在市场上的封堵器主要有3种：Watchman、Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Lambre，其中Watchman的临床证据充足[7]。

2.1 Watchman封堵器 Watchman封堵器是用镍钛合金制成的笼状结构，其特性为具有自膨性，血流可进出心房面覆盖的聚四氟乙烯多孔渗透膜。2005年，美国Mayo医学联合59个研究中心共同进行一项就LAAO安全性和有效性调查，即PROTECT-AF研究[8]。该研究从美国和欧洲地区选取了707例NVAF患者，并将这707例患者以2∶1的比例随机分成两组，即Watchman组463例，华法林组244例，从而对比植入Watchman封堵器和服用华法林的安全性及有效性。该研究追踪随访16个月并作出结论：在降低心血管相关死亡、脑卒中发生的情况和体循环血栓栓塞事件方面，Watchman植入组和口服华法林组差异无统计学意义，但Watchman植入组出血性脑卒中显著减少。在PROTECT-AF后续注册研究中，选取了460例AF患者，该项研究报告显示，与PROTECT-AF早期研究相比，患者术后7d发生不良事件的比例由之前的8.7%减少至4.1%，证明了随着手术医师在长期操作中经验的逐渐累积，Watchman封堵器应用的安全性有了显著提高。PROTECT-AF研究结果证明了Watchman封堵器的植入对于AF患者抗栓治疗是安全有效的。2011年，Reddy等[9]通过选取800例NVAF患者进行了一项具有前瞻性和随机性的临床研究，该研究报道称LAAO明显优于华法林抗凝治疗。同样，由41家美国医疗中心参与的Prevail研究[10]，也是一项具有前瞻性和随机性的临床研究，该研究共选取407例AF患者，研究报道显示：Watchman手术总体成功率高达95.1%，与先前的PROTECT-AF研究相比，围术期的安全性也有明显提高，术后7d发生不良事件的概率为4.4%。国内对于Watchman封堵器也有所研究，张勇华等[11]和刘铮等[12]的研究结果均显示，NVAF患者行LAAO成功率高，围术期及近期随访结果良好。唐恺等[13]的研究纳入了68例脑卒中风险高危的阵发性AF患者，所有患者均接受LAAO+射频消融术（radiofrequency catheter ablation，RFCA），结果显示对于脑卒中风险高危的AF患者，同时行RFCA及LAAO安全有效。

在上述的PROTECT-AF研究中，纳入的所有患者都没有华法林口服禁忌证，以Watchman封堵器行LAAO的患者于术后都要规律服用华法林7周左右，而对口服华法林有禁忌证并有血栓栓塞高风险的AF患者，行LAA封堵术是否安全？ASAP试验选取了125例有口服华法林禁忌证并有血栓栓塞高风险的AF患者，术后规律服用180d氯吡格雷，并终身服用阿司匹林[14]。研究得出结论：有华法林禁忌的AF患者行LAAO是可行的，因此LAAO可以作为有华法林治疗禁忌证患者的替代治疗。

2.2 ACP封堵器 ACP封堵器是用镍钛合金制成的封堵器，其外形为双碟样，具有自膨性。ACP封堵器具备欧洲注册研究的临床证据的支持[15]。2011年报道欧洲一项研究选取143例AF患者行ACP封堵器植入，植入成功137例，占96%[16]。该137例中有10例发生各种并发症，包括植入性器械栓塞、短暂心肌缺血、缺血性脑卒中、心包积液等。余127例术后1年复查经食管心脏超声显示封堵器在LAA植入部位无移位，表面未形成血栓，LAA呈完全封闭状态，对各血管及瓣膜无影响。与此相同，欧洲就ACP投放市场后进行的调查，结果显示手术成功率为96.5%[17]。2012年，Lam等[18]对 ACP封堵器了进行调查研究，从澳大利亚和中国香港的医学中心挑选了20例有口服华法林禁忌及血栓栓塞风险的AF患者行ACP植入术，结果显示：手术成功19例，另1例因手术经导管操作形成血栓而放弃手术。19例成功患者中有1例发生冠状动脉空气栓塞，1例在行经食管超声检查时损伤食管黏膜。术后追踪随访1个月时，经食管超声复查所有患者LAA封堵完全，无移位，无手术导管等器械引起的相关血栓形成。平均随访12个月余，未发生脑卒中事件及死亡事件。迄今最大一项ACP封堵LAA安全性及临床疗效注册研究入选多个医疗中心1 047例患者，封堵成功率为97%，围术期主要不良事件（含7d内体循环栓塞、死亡、缺血性脑卒中及需要特殊干预的操作或器械相关并发症）发生率为5%，其中病死率为0.8%，心脏压塞1.2%，装置栓塞0.1%，脑卒中0.9%；平均随访13个月，体循环栓塞发生率为2.3%，行封堵术后，患者血栓栓塞事件预计下降59%～77%[19]。上述研究初步证明，使用APC封堵器封堵患者LAA相对安全有效。

2.3 Lambre封堵器 Lambre封堵器是我国首个自主研发的封堵器。由我国武汉大学人民医院牵头并联合内地多家大型医院、中国香港地区医院，以及越南、印度尼西亚等地数家医院进行的一项多中心注册研究（Lambre左心耳封堵系统的安全性和有效性）共入选了154例NVAF患者，结果显示，手术成功率为100%，且所有患者均达到了有效性终点；术后7d内出现轻微心包积液1例、气体栓塞2例，未发生脑卒中和封堵器相关的血栓栓塞，也未发生主要出血事件[20]。自2013年开始，国外学者进行了一项关于Lambre封堵器（封堵的安全性和有效性）前瞻性的多中心欧盟注册研究，目前已入组61例NVAF患者，并完成了6个月的随访，但结果尚未公布[21]。

3 LAAO近期主要研究

2013年10月的EWOLUTION研究纳入了1 025例AF患者，所有患者均植入Watchman封堵器预防脑卒中，2017年5月公布随访结果显示，与双抗血小板组、维生素K拮抗剂组、新型口服抗凝药（novel oral antiCoagulants,NOACs）组相比较，LAAO组脑卒中率、出血风险率低[22]。Seidel等[23]的研究发现基于RFCA的LAAO安全可行，能有效预防脑卒中，且出血风险与口服抗凝药无关。

4 LAAO存在的争议

相比较传统抗凝药物，虽然LAAO显示出较多优越性，但是依旧存在一些争议。

LAA作为一个内分泌器官，分泌1/3的心房利钠肽[24]。封堵后是否会影响内分泌功能，目前还不明确。有研究表明LAA对心输出量有一定作用[25]，封堵后是否会增加心力衰竭的发生目前尚不明确；研究表明，90%的AF患者栓子来源于LAA，仍有部分血栓来自于心房腔内其他部位，因此理论上仅封堵LAA并不足以全面预防血栓栓塞事件的发生。

LAA封堵的理想效果是完全封堵，而PROTECT-AF研究表明封堵术后约1/3的患者存在不同程度的LAA渗漏现象[26]，是否增加血栓形成仍需更多研究来证实。

目前临床研究中，与LAAO作比较的药物治疗均为华法林，而各项研究证明新型口服抗凝药优于华法林。非直接对比发现，可能LAAO并不能达到优于新型口服抗凝药物的效果[27]。由于LAAO尚属新兴技术，操作相对复杂，技术要求高，需穿刺心房间隔及行全麻术，因此也限制了全面推广。对于封堵器内血栓问题，Kaneko等[28]的研究纳入了78例植入Watchman封堵器的AF患者，植入成功率100%，其中5例出现了封堵器血栓，经过分析发现，CHA2DS2-VASc评分和植入深度是产生封堵器内血栓的危险因素。故虽然LAAO可以有效预防脑卒中，但是封堵器内血栓问题仍需解决。

5 展望

LAAO是有效预防AF血栓栓塞事件发生的新兴技术，对有抗凝药禁忌的患者特别适用，虽然依旧存在不少争议，潜在的并发症也较严重，但笔者相信，随着临床研究的深入、临床经验的积累、封堵器的改进，该技术也会日趋成熟，并发症的发生率也会大大减低，逐渐改变AF血栓栓塞高危患者的治疗模式，可能成为预防心房颤动血栓栓塞事件的重要途径之一，尤其适合有服用抗凝药物禁忌证以及高龄、高出血风险的患者。